Естественное редактирование ошибок репарации ДНК для предупреждения и лечения болезней, вследствие накопившихся в течение жизни генных мутаций, а также лечение старения и ОМОЛОЖЕНИЕ.

Состав: репаросомы, содержащие пептидные фрагменты активного центра: рестриктазы, лигазы, эндонуклеазы, полимеразы, PARP1, PARP2, ДНК-хеликазы, ДНКазы (эндонуклеазы), ДНК-полимеразы, ДНК-лигазы, гликозилазы, белкового фактора XRCC1, AP-эндонуклазы 1, мультифункционального белка YB-1, ЭПН (репарации нуклотидов) N-концевого домена APE1 (AP эндонуклеаза 1), TNF, NFKB, IL-6, ERK1, ERK2, EDF, HGF, PI3K, киназы АКТ; аденин, гуанин, тимин, цитозин, никотинамид рибозид, 5-гидрокситриптофан (5-НТР), липосахариды.

РЕСТРИКТОЛ – это совершенно новый уровень редактирования, экономичный, точный и универсальный. Его основное преимущество в том, что он основан на простом принципе комплементарного узнавания, который используется для узнавания ошибок последовательности одних нуклеиновых кислот, их вырезания и исправления.

Старение всех органов и систем, большинство болезней, особенно ассоциированных со старением, происходит вследствие накопления в ДНК мутаций. В молодом возрасте ошибки репарации ДНК успешно распознаются и устраняются с помощью рестриктаз и лигаз. С возрастом репаративные системы истощаются и в ДНК накапливаются мутации, приводящие к старению, болезням и смерти. На сегодняшний день уровень техники позволил создать препарат РЕСТРИКТОЛ, который активирует физиологические процессы вырезания поломок ДНК и ее здоровую репарацию. Это приводит к значительному омоложению, предупреждению и лечению огромного списка заболеваний, особенно онкологических. РЕСТРИКТОЛ – это новая технология редактирования генома человека.

Система репарации ДНК и эпигенетической регуляции этого процесса является очень важной. Неисправности в работе систем репарации ДНК связаны с огромным списком заболеваний человека, а также возникновением рака и старением. Влияние на механизмы репарации представляет собой передовой фронт мировой науки, поскольку эта область молекулярной биологии напрямую связана как с поиском путей выживания организма, так и наиболее оптимальных путей лечения серьезных болезней человека. РЕСТРИКТОЛ – это новейшее мировое достижение в области исправления накопившихся с возрастом поломок ДНК.

У каждой клетки есть инструментарий для самолечения, но последствия полученных от соприкосновения с внешней средой повреждений, распространяясь по организму, в конце концов, приводят к неблагоприятным клеточным мутациям, старению, возникновению болезней и опухолей. Старение — не есть неизбежный итог земного существования.

Геном – это сумма генетической информации человека. Геном является картой для построения всего организма. Генетическая информация, в основном, хранится в ядре клетки в виде молекул ДНК.

Участок ДНК, задающий последовательность определенного полипептида, либо функциональной РНК, представляет ген. Геном человека содержит от 25 000 до 30 000 генов.

Но молекулы ДНК не лежат в свободном виде в ядре клетки, они упакованы вместе с белками — гистонами в хромосомы. Хромосомы содержат генетическую информацию и реплицируются с каждым клеточным делением.

На протяжении всей жизни клетки делятся множество раз, в результате генетический материал постоянно воспроизводится в живых системах и передается вновь созданным дочерним клеткам. Во время клеточного деления довольно часто наблюдаются генетические ошибки, которые образуются во время репликации ДНК. Они называются ошибками репликации ДНК. Ошибки репликации приводят к нарушению функционирования клетки и могут повлиять на оставшуюся ткань, если клетка не будет устранена в результате запуска апоптоза (гибели клеток) или старения (ухудшения функций клетки).

В организме также существует система, которая восстанавливает молекулу ДНК, модифицированную во время репликации. Система использует белки и ферменты. PARP-1 – участвует в репарации ДНК и сиртуинов, а также в регуляции экспрессии генов, ремоделировании хроматина и функционировании митохондрий. NAD+ является косубстратом PARP. С возрастом происходит увеличение экспрессии белков PARP, что говорит о частых ошибках репликаций и необходимости их устранения. В ответ на повреждение ДНК из-за работы PARP в клетке также очень быстро истощаются запасы NAD+, что приводит к клеточной гибели или накоплению мутаций, вызывающих старение, болезни и смерть.

Активация фермента PARP может индуцировать сверхэкспрессию белка р53. Белок р53 представляет другую систему контроля жизненного цикла клетки. Р53 отвечает за элиминацию канцерогенных клеток и позволяет продлить жизнь органов, предотвращая развитие раковых клеток.

Репарация (восстановление) ДНК – особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химически е повреждения и разрывы в молекулах ДНК, поврежденных при нормальном биосинтезе ДНК в клетке или в результате воздействия физических или химических реагентов. Осуществляется специальными ферментными системами клетки. Старение, болезни связаны с нарушениями систем репарации.

Источники повреждения ДНК, приводящие к накоплению поломок:

— ошибки репликации ДНК;

— ультрафиолетовое излучение;

— радиация;

— химические вещества;

— апуринизация – отщепление азотистых оснований от сахарофосфатного остова;

— дезаминирование – отщепление аминогруппы от азотистого основания.

Основные типы повреждения ДНК:

— повреждение одиночных нуклеотидов;

— повреждение пары нуклеотидов;

— двухцепочные поперечные и одноцепочные разрывы цепи ДНК;

— образование поперечных сшивок между основаниями одной цепи или разных цепей ДНК;

— образование тиминовых димеров;

— кросслинкинг.

Устройство системы репарации:

— ДНК–хелиназа – фермент, узнающий химически измененные участки в цепи и осуществляющие разрыв цепи вблизи от повреждений;

— ДНКаза (дезоксирибонуклеаза) – фермент, разрушающий 1 цепочку ДНК (последовательность нуклеотидов по фосфодиэфирной связи и удаляющий поврежденный участок: энзонуклеаза работает на концевые нуклеотиды 3 или 5, эндонуклеаза (рестриктаза) – на нуклеотиды, отличные от концевых;

ДНК–полимераза – фермент, синтезирующий соответствующий участок цепи ДНК взамен утраченного;

— ДНК–лигаза – фермент, замыкающий последнюю связь в полимерной цепи ДНК и тем самым восстанавливающий ее непрерывность.

Типы репарации – прямая, эксицизионная и пострепликативная, на которые воздействует РЕСТРИКТОЛ.

Прямая репарация — наиболее простой путь устранения повреждений ДНК, в котором обычно задействованы специфические ферменты, способные быстро (как правило, в одну стадию) устранить соответствующее повреждение, восстанавливая исходную структуру нуклеотидов.

Эксцизионная репарация включает удаление поврежденных азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы по комплементарной цепи. Ферментативная система удаляет порочную однонитевую последовательность двухнитевой ДНК, содержащей ошибочно спаренные или поврежденные основания, и замещает их путем синтеза последовательности, комплементарной оставшейся нити. Эксцизионная репарация является наиболее распространенным способом репарации модифицированных оснований ДНК. Она базируется на распознавании модифицированного основания различными гликозилазами, расщепляющими N– гликозидную связь этого основания с сахарофосфатным остовом молекулы ДНК. Для многих гликозилаз к настоящему времени описан полиморфизм, связанный с заменой одного их нуклеотидов в кодирующей последовательности гена.

Другой тип эксцизионной репарации – эксцизионная репарация нуклеотидов, предназначенная для более крупных повреждений.

Пострепликативная репарация – тип репарации, имеющей место в тех случаях, когда процесс эксцизионной репарации недостаточен для полного исправления повреждения: после репликации с образованием ДНК, содержащей поврежденные участки, образуются одноцепочечные бреши, заполняемые в процессе гомологичной рекомбинации.

Интересные факты:

— до 90% всех заболеваний, включая онкологические, связаны с отсутствием репарации ДНК;

— повреждение ДНК под воздействием факторов окружающей среды, а также нормальных метаболических процессов, происходящих в клетке, происходит с частотой от нескольких сотен до тысячи случаев в каждой клетке, каждый час;

— по сути ошибки в репарации происходят также часто, как и в репликации, а при некоторых условиях даже чаще;

— в половых клетках сложная репарация, связанная с гомологичной рекомбинацией, не происходит из-за гаплоидности генома этих клеток.

Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клетки и вызываются такими факторами, как радиация и активные формы кислорода, и поэтому целостность ДНК может поддерживаться только за счет механизмов репарации. Действительно существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Ремонт ДНК эффективен при атеросклерозе и вызываемой им ишемической болезни сердца. Применение РЕСТРИКТОЛА оздоравливает и омолаживает сердце и сосуды.

Ишемическая болезнь сердца по-прежнему остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации трудоспособного населения в мире. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении больных ИБС, наиболее актуальным является снижение частоты развития осложнений, что определяет необходимость повышения эффективности прогнозирования течения заболевания. Атеросклеротическая обструкция коронарных артерий служит одним из компонентов сложного патофизиологического процесса прогрессирования ИБС. Неблагоприятное течение заболевания с развитием острых коронарных осложнений напрямую связано со стабильностью атеросклеротической бляшки, определяемой в основном толщиной и прочностью фиброзной покрышки, разрывы, трещины и эрозии которой являются факторами развития коронарного тромбоза. Метаболизм внеклеточного матрикса играет ведущую роль в формировании плотного фиброзного слоя и поддержании целостности атеросклеротической бляшки. Таким образом, при атеросклерозе значительная выраженность фибросклеротического компонента является профилактическим фактором развития фатальных осложнений за счет большей стабильности атеросклеротических бляшек. РЕСТРИКТОЛ стабилизирует и уменьшает атеросклеротические бляшки. В случае же развития инфаркта миокарда гиперэкспрессия компонентов внеклеточного матрикса, которую предотвращает РЕСТРИКТОЛ, приводит к формированию постинфарктного ремоделирования миокарда и прогрессированию сердечной недостаточности. К настоящему времени получены доказательства того, что сердечно-сосудистые заболевания обладают высоким коэффициентом наследуемости. Полногеномные ассоциативные, перекрестные случаи — контроль и проспективные исследования выявили широкий спектр генетических вариантов, в том числе генов, регулирующих формирование фиброзной ткани, ассоциированных с ИБС, атеросклерозом и инфарктом миокарда. Экспрессионные исследования также показали, что гены, регулирующие метаболизм внеклеточного матрикса, влияют на развитие атеросклероза артерий различных сосудистых бассейнов.

Таким образом, фиброз, который предотвращает РЕСТРИКТОЛ, играет существенную роль в патогенезе атеросклероза, влияет на течение ИБС, развитие острых коронарных осложнений и постинфарктного ремоделирования миокарда. РЕСТРИКТОЛ влияет на причинные генетические варианты — потенциальные терапевтические мишени и помогает улучшить профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний.

Предрасположенность к атеросклерозу артерий и прогноз особенностей течения заболевания ассоциированы с полиморфизмом отдельных генов, участвующих в метаболизме внеклеточного матрикса в процессах фиброгенеза, липидном обмене, функционировании иммунной системы и репарации ДНК.

Нормализация репарации ДНК с помощью РЕСТРИКТОЛА влияет на все звенья эритропоэза, нормализуя показатели красной крови. Эритропоэз – это одна из разновидностей процесса гемопоэза (кроветворения), в ходе которого образуются красные кровяные клетки (эритроциты). Эритропоэз стимулируется уменьшением доставки кислорода к тканям, которое детектируется почками. Почки в ответ на тканевую гипоксию или ишемию выделяют гормон эритропоэтин, который стимулирует пролиферацию и дифференциацию клеток – предшественников красного кровяного ростка, приводя тем самым к ускоренному эритропоэзу в кроветворных тканях и к увеличению выхода эритроцитов в кровь.

У человека после рождения гемопоэз, и в том числе эритропоэз, осуществляется в костном мозге, который и является единственной кроветворной тканью в норме после рождения.

Повышение физической активности (то есть повышение потребности тканей в кислороде), а также кровопотеря, курение (то есть пониженная доставка кислорода тканям из-за хронического воздействия угарного газа), пребывание в горах (то есть в местности с пониженным парциальным давлением кислорода), некоторые сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность) и легочные заболевания (например, хроническая бронхообструктивная болезнь), приводящая к нарушению доставки кислорода тканям, могут способствовать усилению эритропоэза. Особенно показано применение РЕСТРИКТОЛА при почечной недостаточности с нарушением выработки эритропоэтина, при дефиците белков, витамина В12 или фолиевой кислоты, железа и других нутриентов, при хронических инфекциях, при злокачественных опухолях, при ряде интоксикаций, при ряде заболеваний костного мозга (например, таких, как миелодиспластический синдром или лейкоз), при котором наблюдается нарушение или угнетение эритропоэза, приводящее к снижению уровня гемоглобина и эритроцитов – к развитию анемии.

РЕСТРИКТОЛ нормализует работу всех систем, ответственных за продукцию эритроцитов, интенсивность процессов эритропоэза, который регулируется петлей отрицательной обратной связи при участии гормона эритропоэтина. РЕСТРИКТОЛ помогает этой системе саморегулироваться таким образом, чтобы в нормальном здоровом состоянии организма скорость производства костным мозгом новых эритроцитов приблизительно соответствовала скорости разрушения пожилых, то есть, чтобы уровень гемоглобина и эритроцитов в крови оставался приблизительно постоянным. А уровень этот поддерживается таким, чтобы количество гемоглобина и эритроцитов было достаточным для обеспечения адекватного снабжения тканей кислородом, но при этом, чтобы это количество эритроцитов также не было чрезмерным, вызывающим чрезмерное сгущение крови, повышение ее вязкости, склеивания эритроцитов в кровеносном русле, чрезмерное увеличение объема крови и повышение артериального давления, развитие тромбозов, инфарктов и инсультов. РЕСТРИКТОЛ нормализует выделение эритропоэтина в печени и почках в ответ на пониженное содержание в их тканях кислорода (то есть на ухудшение кислородного снабжения ткани печени или почек, чем бы оно ни было вызвано – анемией, спазмом сосудов почек или печени, недостаточным содержанием кислорода в воздухе, заболеванием легких или сердца, сосудов – механизм сработает). Кроме того, циркулирующий в крови эритропоэтин, связывается циркулирующими эритроцитами, поэтому низкое содержание эритроцитов в крови приводит к повышению количества свободного (не связанного с эритроцитами) эритропоэтина, что приводит к стимуляции производства эритроцитов костным мозгом и к повышению их содержания в крови. Вследствие этого кислородное снабжение печени и почек улучшается (так как эритроцитов и гемоглобина в крови стало больше), снижается продукция ими эритропоэтина, а уровень свободного (несвязанного) эритропоэтина снижается из-за связывания увеличившимся количеством эритроцитов.

Таким образом, система предотвращает чрезмерное нарастание количества эритроцитов в ответ на стимуляцию и негативные последствия этого чрезмерного нарастания и самобалансируется.

Репарация ДНК и гомеостаз. Гомеостаз – свойство биологических систем, поддерживающее постоянство внутренней среды. РЕСТРИКТОЛ является важным фактором для поддержания гомеостаза.

Гомеостаз на организменном (онтогенетическом) уровне. Представление о постоянстве внутренней среды организма как о необходимом условии для свободной и независимой жизни, сформулировал французский физиолог Клод Бернар в 1878 году. Дальнейшее развитие получило в работах Кеннона и Штерна.

Механизмы онтогенетического гомеостаза закреплены в генотипе, проявляются на разных уровнях.

Главный вид гомеостаза – генетический. Генетический гомеостаз направлен на поддержание сбалансированной системы генов. Он может нарушаться вмешательством физических, химических и биологических факторов, проникающих из внешней среды или образующихся внутри организма. Генетический гомеостаз является главным, а остальные виды гомеостаза на всех уровнях направлены на поддержание генетического гомеостаза и целостности генетической программы.

РЕСТРИКОЛ исправляет мутации. Мутации – результат нарушения генетического гомеостаза. Репликация и репарация – механизмы поддержания генетического гомеостаза. Результатом нарушения генетического гомеостаза являются различные мутации: генные, хромосомные, геномные. На молекулярно-генетическом уровне генетический гомеостаз поддерживается механизмами точной репликативной репарации. В поддержании высокой точной репликации важную роль играет фермент ДНК-полимераза. В процессе репликации возникают ошибки, которые исправляются механизмами репарации.

Репарация – восстановление нарушенной структуры ДНК. В ядре существует набор различных ферментов, осуществляющих постоянный мониторинг ДНК, удаляющих поврежденные участки и заменяющих их нормальными последовательностями нуклеотидов: это – ДНК-полимераза и функционирующая в комплексе с ней редактирующая эндонуклеаза.

Репарация может осуществляться во время репликации, до репликации и после. Репарация ДНК во время репликации называется самокоррекцией. Репарация ДНК до репликации называется эксцизионной (путем вырезания). Под влиянием УФ-лучей, активных радиотопов, нарушается комплементарное спаривание азотистых оснований. Если в одной цепи нуклеотидов рядом расположены два тиминовых нуклеотида, они соединяются между собой ковалентными связями, образуя димер. Такой димер не реплицируется, так как его комплементарные связи нарушены, в другой – комплементарной цепи нуклеотидов против димеров, образуется брешь. Перед репликацией бреши обнаруживаются ферментами репарации, удаляются и восстанавливаются на основе второй цепи нуклеотидов. Нарушение этой репарации у людей вызывает болезни, повышенную чувствительность к УФ-лучам, гиперпигментацию, фотофобию, рак и раннюю смерть. Репарация после репликации осуществляется путем рекомбинации – обмена фрагментами между сестринскими хроматидами.

РЕСТРИКТОЛ активирует световую темповую репарацию. Ферменты световой репарации активизируются светом, она более эффективна.

РЕСТРИКТОЛ поддерживает генетический гомеостаз на клеточном и тканевом уровнях. Генетический гомеостаз на организменном уровне поддерживается неспецифическими механизмами защиты и системой иммунитета.

РЕСТРИКТОЛ активирует неспецифические механизмы защиты: клеточные и гуморальные. К клеточным формам неспецифической защиты относят:

— эпителиальные барьеры кожи и слизистых оболочек;

— гисто-гематические барьеры (гемато-энцефалический, гемато-офтальмический, гемато-тестикулярный);

— межжидкостные барьеры (гемато-ликворный, гемато-плевральный, гемато-синовиальный, гемато-лимфатический).

Фагоцитоз – наиболее древний и общий механизм неспецифической защиты. Фагоцитоз – поглощение и уничтожение чужеродных агентов.

Иммунитет как проявление генетического гомеостаза. Ответная реакция организма, которую нормализует РЕСТРИКТОЛ, на чужеродные для организма антигены – это проявление иммунитета. Белки-антигены возникают в процессе травм, инфекций, мутаций, опухолевого роста. Активизируется фагоцитоз – наиболее древний и общий механизм неспецифической защиты. Это поглощение и уничтожение чужеродных агентов.

Активизируются также неспецифические факторы защиты – лизоцим слизистых оболочек, сывороточные белки (комплемент), интерферон, фагоцитоз.

РЕСТРИКТОЛ, нормализуя функции ДНК, активизирует специфический лимфоидный иммунитет – происхождение и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов.

Активизируется гуморальный иммунитет – 3-х звеньевая система защиты. Роль макрофагов – образование РНК-антигенного комплекса. Сенсибилизиция лимфоцитов и превращение их в иммунокомпетентные клетки. Образование плазматических клеток, вырабатывающих антитела – иммуноглобулины сыворотки под действием Т-хелперов.

Также активизируется клеточный иммунитет – Т-киллеры для уничтожения чужеродных клеток. Подавляется иммунологическое звено старения. Повышается эффективность вакцинаций. Исчезают нарушения иммунной системы – иммунодефициты, связанные с выведением или поражением какого-либо звена иммунной системы. Регулируются аутоиммунные заболевания, связанные с травмой или генетически обусловленные.

Активируются гены продолжительности жизни. У голого землекопа лучше работает система репарации ДНК. Установлено, что легендарное долгожительство голого землекопа обусловлено особенностью работы его системы репарации ДНК.

Ученые давно пытаются раскрыть тайну голого землекопа. Средняя продолжительность жизни этого грызуна 30 лет (тогда как у обычной мыши – полтора года). С возрастом у него не выявляется изменений, присущих старению, не меняется внешний вид и репродуктивная функция, а также уровень экспрессии различных генов. Он не чувствителен к химическому или радиологическому воздействию, не подвержен образованию раковых опухолей. В пересчете на продолжительность жизни человека голый землекоп живет 600 лет.

Исследователи сравнили, как ядерный экстракт фибробластов – клеток соединительной ткани организма, синтезирующих внеклеточный матрикс голого землекопа и мыши реагирует на воздействие УФ-лучами, генерирующего поражение ДНК. Затем с использованием разработанных тест-систем была исследована активность репарации ДНК у землекопа и мыши. Установлено, что активность репарации поврежденных оснований и нуклеотидов в клетках голого землекопа гораздо выше, чем в клетках мыши и эффективная репарация ответственна за то, что грызун живет так долго.

То есть, исследование репарации ДНК у землекопа позволило найти новые пути профилактики и избавления от рака и заболеваний, связанных со старением организма, а также увеличить продолжительность и качество жизни человека.

О большой фундаментальной и практической важности активации систем репарации ДНК свидетельствует вручение Нобелевской премии 2015 года ученым, ранее открывшим ключевые механизмы репарации ДНК. В настоящее время эта область молекулярной биологии бурно развивается ввиду ее огромной значимости для медицины, в том числе для создания новых лекарств, развития и совершенствования современных методов редактирования геномов. При выполнении проекта РЕСТРИКТОЛ-репаросомы: структурная организация, функции и регуляция были получены результаты мирового уровня. Установлена функциональная роль взаимодействий ключевых белков в механизмах репарации оснований (ЭРО) и нуклеотидов (ЭРН) у человека. Установлена функциональная роль комплекса основной ДНК-полимеразы репарации (Ро1-в) и белкового фактора XRCC1 в его взаимодействии с другими ключевыми ферментами репарации оснований, а также в регуляции работы этой системы с помощью поли-АДФ-рибозилирования, катализируемого PARP1 и PARP2. Исследована функциональная роль XRCC1 в точности репаративного синтеза, катализируемого Ро1в. Установлено, каким образом регулируется активность АР-эндонуклеазы1 (АРЕ1) – ключевого фермента ЭРО, инициирующего расщепление апуриновых (апиримидиновых (АР) сайтов – путем ковалентной модификации белка или его взаимодействием с полимером поли-АДФ-рибозы в ответ на повреждение ДНК.

Установлена роль N-концевого домена АРЕ1, характерного для человека в функциях этого фермента. Установлена роль в регуляции процесса ЭРО (репарации оснований) мультифукционального белка УВ-1, а также роль поли-АДФ-рибозилирования белков ЭРН (репарации нуклеотидов) в процессе репарации объемных повреждений ДНК. Выяснена связь с устойчивостью организма с нормальной репарацией ДНК к онкозаболеваниям и с повышенной продолжительностью жизни. РЕСТРИКТОЛ – фундаментальный препарат для активации механизмов эксцизионной репарации оснований и нуклеотидов у человека. Установление механизмов действия и регуляции системы ЭРН (репарации нуклеотидов) позволило создать высокоэффективный препарат РЕСТРИКТОЛ для омоложения и оздоровления организма, поскольку ЭРН удаляет повреждение ДНК. Ключевые белки репарации оснований, также как PARP1, АРЕ1 и Ро1в также являются эффективными для общего оздоровления и омоложения организма. Особое место занимает PARP1. Это основано на ее роли универсального регулятора различных процессов репарации, а именно репарации оснований, двойных разрывов. Поскольку активация механизмов регуляции процессов репарации с помощью поли-АДФ-рибозилирования является центральной задачей предлагаемого препарата РЕСТРИКТОЛ, то его актуальность и значимость являются очевидными. Как уже было отмечено, системы репарации ЭРО и ЭРН в клетках голого землекопа в сравнении с клетками мыши значительно активнее. Системы репарации ДНК этого грызуна, обладающего уникальными для млекопитающих особенностями, том числе, иммунитетом к раку и самой высокой продолжительностью жизни, работают активно в любом периоде жизни.

В последнее время активно исследуется ядерный фермент поли-АДФ-рибозополимераза1 (ПАРП1), что обусловлено его важной физиологической ролью. ПАРП1 локализуется в ядрах всех клеток, активизируется при разрывах ДНК и осуществляет посттранляционную модификацию белков. Фермент, используя НАДФ+ в качестве субстрата, синтезирует цепочки полимера АДФ-рибозы и присоединяет их к гистонам, белкам репарации ДНК, транскрипционным факторам и так далее. При генотоксическом стрессе ПАРП1 способствует репарации ДНК и поддерживает стабильность генома. Показана важная роль фермента в репродуктивной функции, в том числе в гаметогенезе. ПАРП1 индуцирует клеточную гибель в поврежденных клетках. Этот фермент при оксидативном стрессе, ишемии и неисправимом повреждении ДНК является ключевым медиатором клеточной гибели, связанной с высвобождением митохондриального апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ). ПАРП1 и 2 обеспечивают стабильность генома, препятствует канцерогенезу и старению.

Нарушение репарации ДНК в клетках головного мозга является исходной причиной формирования возрастных изменений и нейродеструктивных заболеваний. Уникальная роль РЕСТРИКТОЛА обеспечивает регуляторную и защитную функцию мозга в условиях нормы, приспособительных процессов и при патологии. Доказана связь нейрогенеза (трансформации нейтральных стволовых клеток) и здоровой репарации ДНК в организации пластичности мозга и его защите. Это новая форма терапии возрастных и нейродеструктивных заболеваний. Нормализация репарации ДНК модулирует активность эндогенных нейтрофилов.

РЕСТРИКТОЛ омолаживает мозг

Повреждение и репарация ДНК в нейронах. Региональная вариабельность деструкции ДНК в возрастном мозге.

В 1967 году была предложена теория старения, которая рассматривала в качестве исходной причины повреждения внутриклеточной ДНК. Накопление деструктивных изменений, то есть изменение трехмерной структуры молекулы, ведут к прогрессирующей дисфункции систем, связанных с синтезом новых белков. Повреждение ДНК приводит к множественному расстройству сопряженных процессов – нарушению транскрипции, торможению репликации, инверсии клеточного цикла, мутагенезу, аутофагии клетки.

Последовательное накопление мутационных изменений и старение оказываются сопряженными процессами. Можно сформулировать как общее положение, что вызываемое внутренними причинами повреждение ДНК, ведущее к мутагенезу, служит основным источником генетической нестабильности, связанной со старением и возрастными заболеваниями.

На основании анализа структуры ДНК в различных клетках было высказано предположение, что в мозге присутствуют два типа возрастных нейронов. Клеточные маркеры нейронов возрастного мозга значительно отличаются как в отделах мозга, так и в типах клеток. Следует обратить внимание на степень уязвимости ДНК, присутствующей в митохондриях нейрона. Повреждение ДНК выражено в большей мере в митохондриях, нежели в ядре нейрона. И как следствие, закручивание спирали порочного круга окислительный стресс – апоптоз.

Некоторые типы нейронов обладают свойством накопления поврежденной ДНК, которая не подвержена репарации, поскольку эти клетки мало подвержены апоптозу. В противовес им существует другой тип нейронов, уничтожаемых с возрастом или в ходе патогенеза.

Таким образом, деструкции ДНК противостоит ее репарация в митохондриях или в ядре нейрона, и этот процесс играет важную роль, поскольку состояние митохондрий определяет энергетический метаболизм клетки в целом, а ядерная ДНК служит основой репликационной функции. Выявлен биохимический механизм репарации (base excision repair, BER), включающий ликвидацию субпродуктов алкилирования, дезаминирования, окисления. Основными участниками системы BER, содержащимися в РЕСТРИКТОЛЕ, являются ДНК-гидроксилаза, АР-эндонуклеаза, ДНК-полимераза, ДНК-лигаза. Нарушение функции системы BER усиливает апоптоз, связанный со старением и нейродегенеративной патологией.

BER оказывается важной системой защиты мозга при ишемическом инсульте, в существенной степени определяющей исход заболевания. В экспериментах с фатальной ишемией мозга выявлено быстрое снижение активности BER, включая общую активность системы, апуриновой эндонуклеазы и активности ДНК-полимеразы. Использование РЕСТРИКТОЛА, как средства профилактики инсульта, способствует восстановлению активности BER, что выражается в снижении фосфодилирования АР-эндонулеазы и ДНК-полимеразы. При болезни Альцгеймера также выявлено снижение активности BER. Возрастные изменения ДНК в клетках различных регионов мозга выражаются в снижении биосинтеза митохондриальной ДНК и снижение репарации поврежденных молекул ядерной ДНК.

Возрастные изменения в мозге:

— редукция биосинтеза митохондриальной ДНК;

— снижение репарации нейрональной ДНК;

— накопление нерепарируемой ДНК;

— гибель клеток;

— образование фибриллярных клубков.

Клетки коры мозга, клетки гиппокампа оказываются подверженными образованию фибриллярных клубков. Для этих же структур характерно накопление нерепарируемой в обычных условиях поврежденной ДНК. Сравнение с клетками Пуркилье (мозжечок) и клетками ольфикторной буллы служит своеобразным контролем: редукция биогенеза митохондриальной ДНК сопряжена с программируемой смертью этих клеток. Существенно, что затоваривание функционально недостаточными нейронами (с нерепарированной, но деструктированной ДНК) относятся, прежде всего, к структурам, связанным с реализацией памяти и умственных функций, гиппокампа и коры мозга.

Часть нейронов с высоким уровнем повреждений ядерной ДНК уничтожается в мозге за счет апоптоза и таким образом, соотношение – повреждение ДНК (репарация ДНК) уничтожение клеток – оказывается основной детерминантой физиологического старения.

Наблюдается снижение умственных функций стареющего мозга за счет прогрессирующей утраты дифференцировки нервных клеток и формирования их отростков, сопряженных с расстройствами синаптической функции. В гистологическом материале возрастных людей выявлено снижение количества дендритных шипиков и плотности самих дендритов пирамидальных клеток коры мозга.

Проблема накопления в нейронах поврежденной ядерной ДНК или их уничтожения имеет прямое отношение к патохимическим механизмам нейродегенеративной патологии. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружено, что формирование нейрофибриллярных сплетений относится к тем же клеткам, где накапливаются нейроны с поврежденной и нерепарированной ДНК.

Селективная нейрональная уязвимость при болезни Альцгеймера связана с тем, что некоторые типы клеток с нерепарируемой ДНК не подвержены апоптозу и поэтому становятся уязвимыми к депозиции нейрофибриллярных отложений. Напротив, другие типы нейронов (например, клетки Пуркилье мозжечка) оказываются защищенными от таких морфологических вторжений. Поскольку в период физиологического старения они подвержены значительной апоптотической деструкции.

Накопление с возрастом поврежденной ядерной ДНК ассоциируется с пониженной способностью к ее репарации. Трансгенные животные с ускоренным старением демонстрируют старческий фенотип дефекта репаративного потенциала ДНК, тогда как мыши с замедленным старением, напротив, обнаруживают меньшие признаки апоптоза и большую продолжительность жизни.

Таким образом, в качестве патохимического механизма старения рассматривается соотношение накапливаемых с возрастом поврежденных молекул ДНК и возможности их репарации, а с другой стороны, селективное уничтожение функционально негодных нейронов. Эти процессы являются также причиной формирования характерных для возрастного мозга нейродегенеративных заболеваний – сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.. Однако следует иметь в виду, что начальной причиной повреждения ДНК остается окислительный стресс. Важно отметить, что связанные с агрессивным кислородом повреждения митохондриальной ДНК выражены изначально и в большей мере, чем повреждение ядерной ДНК.

РЕСТРИКТОЛ, восстанавливая повреждения ДНК, ликвидирует нарушения клеточного цикла. Одним из существенных механизмов клеточной гибели и развития нейральной патологии рассматривается индукция клеточного цикла в зрелых нейронах. В процессе старения и при развитии нейродегенеративных процессов гибель нейронов связана с изменениями механизмов, контролирующих деление клетки.

Сигнализация, исходящая от митогенных стимулов (факторы роста), и ее превалирование над экспрессией факторов дифференцировки (цитокины) определяет возможность ускоренной инициации клеточного цикла. Основными здесь являются комплексы специализированных белков клеточного цикла – так называемые циклины и циклин-зависимые протеинкиназы. В зрелой клетке ключевой фазой нормального цикла, является фаза G1, вступление в которую обозначает выбор «рыцаря на распутье», определяющего:

— вступление клетки в фазу репликации;

— остановку цикла для ликвидации повреждений ДНК;

— ослабление регуляции клеточного цикла и его абберантная активация в нейронах;

— запуск программируемой гибели клетки.

Инициация клеточного цикла в этих ипостасях регулируется балансом митогенных стимулов. Важную роль играют дефицит нейротрофилов, снижение уровня гомоцистеина, потеря синаптических контактов, гипоксия. Ослабление регуляции клеточного цикла и его абберантная активация в нейронах являются типичными для старения и прогрессирования нейродегенеративных процессов. Установлено, например, что повреждение ДНК нейробластомы большими дозами дофанина ведет к остановке деления клеток с последющей гибелью по р35-зависимому пути апоптоза.

Развитие нейродеструктивных процессов в мозге – возрастных или патологических, связанных с нарушением репарации ДНК, происходит как нарушение циклов деления клеток. Воспроизведение стадий нейронального цикла подвергается расстройству на медиаторном уровне, контролируемом нейротрофилами. Нейротрофические факторы (NGF, BDNF) влияют на остановку клеточного цикла как в нейрональных, так и в других клетках организма: это влияние реализуется в митотическом цикле через тирозинкиназные нейротрофиновые рецепторы, включающие активацию сигнальных трансдукторных реакций, которые ведут к клеточной гибели.

РЕСТРИКТОЛ положительно влияет на причины сбивки клеточного цикла, которые являются причиной формирования нейронной патологии. Испорченная (абберантная) реэкспрессия белков клеточного цикла при нарушениях репарации ДНК запускает механизм бета-амилоидной токсичности, как основы болезни Альцгеймера. Альтерация клеточного цикла может иметь место у пациентов с болезнью Альцгеймера и в не нейрональных клетках.

Лимфоциты таких больных обнаруживают при инкубации в культуре повышенную скорость пролиферации, ассоциируемую с G1/S инверсией и изменениями циклинового пути регуляции.

РЕСТРИКТОЛ в норме нормализует все функции мозга, включая память и мыслительную деятельность.

РЕСТРИКТОЛ омолаживает нервную систему, а также рекомендуется при следующих патологиях:

— ишемическая патология, инсульт и его последствия;

— нейродегенеративная патология, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона;

— любые нарушения клеточного гомеостаза в нервных клетках.

У здоровых людей РЕСТРИКТОЛ омолаживает мозг.

РЕСТРИКТОЛ и зрение.

РЕСТРИКТОЛ оказывает выраженный эффект при нарушениях зрения – близорукости и дальнозоркости и при наиболее распространенных глазных болезнях. РЕСТРИКТОЛ омолаживает глаза, нормализуя структуру и функции ДНК зрительного аппарата.

Глазные болезни, при которых эффективно применение РЕСТРИКТОЛА

Существует много глазных болезней. Молодые люди чаще всего обращаются к врачу с жалобами на синдром сухого глаза, воспаления и нарушения зрения. В пожилом возрасте помимо упомянутых заболеваний наиболее частыми проблемами являются катаракта, глаукома и дегенерация макулы. Воспаление слизистой оболочки глаза – очень частая проблема. В этом случае пациенты жалуются на пощипывание в глазах, покраснение, слезливость и нагноение. Воспаление возникает внезапно и мешает вести привычный образ жизни. У взрослых в 70% случаев причиной воспаления являются вирусы. Бактериальное воспаление слизистой оболочки возникает примерно в 30% случаев. У детей воспаление слизистой оболочки, в основном, имеет бактериальную природу, глаза сильно краснеют и гноятся. Возникает много повреждений ДНК в клетках зрительного аппарата. Применение РЕСТРИКТОЛА необходимо в комплексной терапии воспаления слизистой оболочки глаза во избежание тяжелых последствий.

Воспаление век. К глазному врачу также зачастую обращаются с жалобами на покраснение век, ощущение пощипывания и зуд. Такие симптомы могут указывать на воспаление края века, то есть блефарит. Как правило, это воспаление возникает вследствие нарушения функционирования мейбомиевых желез, в результате они забиваются и необходимый для слезной пленки маслянистый секрет не попадает на поверхность глаза, а скапливается в вене и становится причиной недомогания. С добавлением бактериальной инфекции воспаление усиливается. Также страдает ДНК глаза. Для предотвращения этого явления в комплексе мер рекомендуется применять РЕСТРИКТОЛ, который также оказывает благотворное влияние на работу мейбомиевых желез.

Когда блефарит становится хроническим, то ему могут сопутствовать более сильные воспаления века, например, ячмень и халязион. В этом случае на веке появляется воспаленный узелок, который при нажатии причиняет боль. Избавиться от хронического блефарита можно с помощью РЕСТРИКТОЛА.

Катаракта. Также возникает вследствие нарушения репарации ДНК, которое устраняет РЕСТРИКТОЛ. В наши дни катаракта является одним из наиболее частых болезней глаз. Речь идет о помутнении хрусталика, в результате чего снижается острота зрения, человек видит предметы нечетко, а их изображение начинает двоиться.

Катаракта бывает разных типов, поэтому жалобы могут отличаться. Катаракта, в основном, возникает в пожилом возрасте, так как в хрусталике глаза происходит изменение обмена веществ, вследствие нарушения стабильности ДНК. Также могут изменяться размер хрусталика и содержание воды в нем. РЕСТРИКТОЛ нормализует ДНК в клетках глаза – повреждения исправляются. Уникальное действие РЕСТРИКТОЛА позволяет предотвратить катаракту.

Нарушение репарации ДНК приводит к глаукоме. Это хроническое и весьма распространенное глазное заболевание. Речь идет о болезни, развивающейся под действием нескольких факторов. Это значит, что для ее диагностики должны проявиться несколько болезненных отклонений. При глаукоме повышается внутриглазное давление. При некоторых формах болезни давление остается в норме или даже снижается. В основном, проблема связана с каналами оттока внутриглазной жидкости, которые по причине нарушения гомеостаза ДНК блокируются и провоцируют повышение давления. В случае глаукомы высокое внутриглазное давление повреждает зрительный нерв и слои нервных волокон клетчатки.

Если же повреждено около 60% нервных волокон, то у человека возникает нарушения поля зрения: затуманивание, частичное восприятие картины, выпадение поля зрения. В таком случае болезнь находится в развитой фазе. При повышенном внутриглазном давлении и структурно-функциональных нарушениях лечение стоит начать с препаратов – глазных капель, снижающих давление. Одновременно следует назначить РЕСТРИКТОЛ для восстановления нервных тканей глаза – сетчатки и зрительного нерва.

Факторами риска при глаукоме, когда нужно профилактическое назначение РЕСТРИКТОЛА, можно считать:

— проявление глаукомы у членов семьи или близких родственников;

— миопию, то есть близорукость;

— возраст старше 50 лет;

— тонкую роговицу (при тонкой роговице внутриглазное давление выше);

— очень высокое или низкое (особенно ночью) кровяное давление;

— болезни, в развитии которых может возникнуть повторная глаукома (катаракта, диабет, болезни кровеносных сосудов).

РЕСТРИКТОЛ – это единственный способ лечения поврежденных нервов, спровоцированное глаукомой.

РЕСТРИКТОЛ применяется для восстановления макулы при ее дегенерации. Дегенерация макулы, или желтого пятна, связана с нарушением обмена веществ и появляется в пожилом возрасте. В результате болезни возникают структурные изменения в области желтого пятна – в участке глаза, отвечающем за остроту зрения. При дегенерации макулы сетчатка может стать тоньше, возникают изменения пигментного эпителия и накапливаются шлаки.

Рекомендуется также профилактическое применение РЕСТРИКТОЛА при следующих факторах риска:

— возраст старше 50 лет;

— женский пол;

— курение;

— повышенное кровяное давление;

— диабет.

Симптомы дегенерации макулы: снижение остроты зрения, как вдали, так и вблизи. Нарушается именно центральное зрение, перед глазами может появиться так называемое черное пятно.

Болезнь имеет несколько форм. Первая – сухая форма, при которой меняется структура желтого пятна, но под сетчаткой нет жирности. Вторая форма – влажная. При ней нарушается пигментный эпителий, а из-за повреждений кровеносных сосудов между слоями сетчатки глаза и пигментным эпителием скапливается жирность. Это провоцирует появление отека, также образуются новые кровеносные сосуды, из-за которых в сетчатке и стекловидном теле могут появиться кровоподтеки. РЕСТРИКТОЛ значительно улучшает состояние глазного дна, тормозит развитие болезни, препятствует росту новых кровеносных сосудов и снижает отек глазного дна.

РЕСТРИКТОЛ предотвращает развитие и прогрессирование деструкции стекловидного тела. Зачастую пациенты жалуются на появление перед глазами мушек, точек и ниточек. Как правило, они появляются внезапно и движутся вместе с глазами. Лучше всего они видны на белом фоне и могут быть разной формы. Эту картину дают отслоившиеся и свободно перемещающиеся клетки стекловидного тела глаза. Время от времени они оказываются перед зрительной осью, поэтому человек начинает их видеть.

Такие жалобы встречаются как у молодых, так и у пожилых людей. У пожилых людей жалобы могут быть связаны с другой болезнью – возрастным отслоением стекловидного тела, в результате чего перед глазами появляется тоненькая мембрана и перед глазами начинают плавать «кусочки». РЕСТРИКТОЛ нормализует клеточный обмен в стекловидном теле.

РЕСТРИКТОЛ и ЛОР-органы

Дизрегуляция репарации ДНК приводит к развитию большинства ЛОР-болезней. РЕСТРИКТОЛ, восстанавливая ДНК, способствует лечению самых разнообразных болезней ЛОР-органов.

Заболевания ЛОР-органов входит в число самых распространенных среди населения. Каждому не понаслышке знаком насморк, ангина, отит. Кто-то данной группе болезней подвержен в меньшей степени, кто-то в большей. Но практически каждый человек сталкивался с подобными проблемами. Поправить здоровье и устранить симптоматику острых и хронических ЛОР-болезней, включая тугоухость, поможет РЕСТРИКТОЛ.

Откуда берутся заболевания группы «ухо-горло-нос»? Как правило, симптомы, поражающие шейно-головной отдел, являются лишь признаками других болезней. Однако, в некоторых случаях ЛОР недуги могут быть самостоятельным процессом, который развивается в силу следующих причин:

— сильное переохлаждение организма, выбор одежды не по сезону;

— существенный дефицит витаминов;

— подверженность стрессам, нахождение в давящей эмоциональной обстановке;

— употребление холодной пищи и напитков;

— местное переохлаждение организма;

— заражение от инфицированного человека.

Когда необходимо применять РЕСТРИКТОЛ?

Заболевания ЛОР-органов отличается многообразием, каждый недуг имеет свои индивидуальные особенности и симптоматику. Однако существуют и обобщенные признаки, которые указывают на то, что необходимо применение РЕСТРИКТОЛА:

— затрудненное дыхание;

— выделения из ушей и носа (особенно хронические);

— снижение слуха и обоняния;

— наличие болевого синдрома в ушах и ощущение дискомфорта во время глотания;

— проявление интоксикации;

— воспаление лимфатических узлов;

— появление налета на органах.

С какими недугами справится РЕСТРИКТОЛ? Недуги шейно-головного отдела забирают первенство по популярности среди известных сегодня заболеваний. Группа болезней имеет крайне неприятную симптоматику, выбивая человека из колеи. Запущенные проблемы могут оказывать влияние на другие органы и системы, вызывая осложнения.

Самыми распространенным недугом ЛОР-профиля является ангина. Она имеет инфекционную природу, сопровождается жаром, головной болью, воспалением лимфатических узлов. При несвоевременном лечении может давать осложнение на сердце и суставы.

Второе место по частоте встречаемости занимает отит. Заболевание является следствием запущенных случаев насморка, что проявляется воспалением среднего уха. У пациентов наблюдается головная боль и шум в ушах, повышенная температура и слабость. Самым страшным последствием недуга является потеря слуха.

Третье место занимает воспаление миндалин – приводит к затруднению дыхания и постепенному нарушению мозговой деятельности из-за нехватки кислорода. В большинстве случаев данную проблему решают при помощи РЕСТРИКТОЛА.

Самые распространенные виды ЛОР-недугов, особенно хронических, при которых репарация ДНК с помощью РЕСТРИКТОЛА дает выраженный эффект:

Болезни уха:

— тугоухость (восстанавливает волосковые клетки);

— повреждения после травмы;

— евстахий;

— тубоотит;

— тимпанит.

Болезни носа:

— синусит;

— гайморит;

— кровотечения из носа;

— аденоиды;

— ринит;

— повреждение носовой перегородки.

Болезни горла:

— фарингит;

— тонзиллит;

— ларингит.

РЕСТРИКТОЛ оказывает выраженный эффект, восстанавливая поврежденные клетки через восстановление репарации ДНК.

РЕСТРИКТОЛ и онкология.

Нарушение в механизмах системы репарации играют важную роль в канцерогенезе. РЕСТРИКТОЛ – это отличная профилактика рака и средство при комплексной терапии онкозаболеваний. РЕСТРИКТОЛ ликвидирует ошибки ДНК, вызывающие рак.

Рак почти всегда характеризуется массивными изменениями генома. Первое, что происходит при раковом перерождении клетки – это накопление мутаций, которое обеспечивает то, что внутриклеточные процессы переходят некий порог, при котором клетки, в основном, сохраняли свои нормальные свойства.

Возрастные мутации — это поначалу просто случайные изменения, которые накапливаются с возрастом в геноме любой клетки организма. Как показывают современные исследования, некоторые клетки защищены от них сильнее, например, половые клетки или нейроны мозга. Некоторые – хуже защищены, так, например, эпителиальные клетки. С возрастом таких изменений становится в клетках все больше и больше. В этом одна из главных причин того, что рак более характерен для людей пожилого возраста. И когда количество таких мутаций переходит в качество, клетка становится раковой.

Вслед за этим сыплются все запущенные системы клетки, а именно системы, которые в ходе эволюции были созданы для того, чтобы запретить раковой клетке делиться, размножаться и влиять на окружающие ткани и органы.

Системы, которые в норме мешают ее неограниченному делению, включают так называемые гены – онкосупрессоры, которые подавляют развитие рака. Клетка, которая становится раковой, избавляется от своих генов – онкосупрессоров посредством генетических изменений, которые корректирует РЕСТРИКТОЛ. Часто копии таких генов просто выкидываются из генома или в них вносятся мутации, которые блокируют нормальную функцию этих генов. Поэтому геномы раковой и нормальной клетки могут очень сильно различаться. Например, если пометить последовательности каждой нормальной хромосомы у человека своим цветом и сравнить с тем, что происходит у раковой клетки, то в ее хромосомах все будет перемешано.

Основные типы изменений, которые происходят в ДНК при раковом перерождении – это точечные мутации, затем так называемые делеции, когда выбрасываются большие пучки ДНК, а также вставки мобильных генетических элементов. При большинстве видов рака происходят новые вставки мобильных генетических элементов, то есть генетических паразитов, которые могут размножать собственные копии и вставлять их в новые места генома, при этом внося новые ошибки в последовательность генов. Такие мобильные генетические элементы могут вставляться в копии генов онко-супрессоров и портить их, помогая клетке перерождаться еще более эффективно. Таким образом, онкогенез характеризуется не только массивными точечными мутациями и делециями, но и активацией мобильных элементов, активность которых блокирует РЕСТРИКТОЛ, нормализуя здоровую репарацию ДНК.

Основными геномными изменениями при раке являются делеции или перетасовки различных хромосом, например, когда фрагмент ДНК из одной хромосомы переносится на другую и так далее (так называемые генетические транспонации). Таким образом, гены могут попадать в несвойственное им окружение и начинают работать совершенно по-другому, не так, как они это делали в исходном месте, где были окружены подобранными в ходе нормальной эволюции геномными регуляторными элементами. Если вовремя не применять РЕСТРИКТОЛ, геном раковой клетки начинает неузнаваемо отличаться от генома нормальной клетки. По сравнению с нормой, у раковой клетки можно найти больших функциональных копий генов, называемых онкогенами (поскольку они способствуют онкогенной трансформации), и меньше копий генов — онкосупрессоров. РЕСТРИКТОЛ восстанавливает повреждения ДНК, подавляет онкогенез и нормализует работу онкосупрессоров.

В ходе приобретения клеткой свойств раковой клетки, происходит атака на систему генов, ответственных за репарацию ДНК. Репарация ДНК осуществляет заживление тех ран, которые наносятся геномной ДНК мутациями. То есть в норме система репарации должна чувствовать, где именно происходят генетические изменения и в идеале должна эти мутации удалять, то есть возвращать генотип клетки к нормальному состоянию. При канцерогенезе атакуются именно эти системы репарации, и тем самым клетка как бы лишается тормозов на пути дальнейшего накопления мутаций, и если исходная клетка мутировала со скоростью пешехода, то клетка с неполноценной репарацией делает это со скоростью гоночного автомобиля и очень быстро накапливает огромное количество мутаций.

РЕСТРИКТОЛ ликвидирует мутации, активируя систему репарации ДНК.

РЕСТРИКТОЛ и эндокринная система

РЕСТРИКТОЛ удаляет гены сахарного диабета 2 типа и восстанавливает здоровую ДНК. В настоящее время описано более 100 генов, ассоциированных с риском развития сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет и его осложнения являются одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем современного здравоохранения. По данным Международной диабетической федерации, в настоящее время в мире сахарным диабетом болеют около 366 миллионов человек, и к 2023 году эта цифра превысит 552 миллиона человек, в основном за счет больных сахарным диабетом 2 типа. Патогенез сахарного диабета 2 типа сложен и характеризуется дисфункцией β-клеток с уменьшением секреции инсулина, снижением массы β-клеток, усилением секреции глюкагона, уменьшением инкретинового ответа, повышением продукции глюкозы в печени, усилением реабсорбции глюкозы, активацией процессов липолиза, снижением захвата глюкозы мышцами, дисфункцией нейротрансмиттеров.

В настоящее время накоплено достаточное количество доказательств, что в развитии сахарного диабета 2 типа важная роль принадлежит генетическим факторам. Самым ранним подтверждение того, что семейная агрегация сахарного диабета 2 типа является результатом генетического детерминирования, были исследования на близнецах и многодетных семьях, проведенные во второй половине ХХ века. По данным разных авторов риск развития сахарного диабета 2 типа, если один из родителей имеет сахарный диабет 2 типа составляет 35-39%, если оба родителя – 60-70%, у монозиготных близнецов риск сахарного диабета достигает 58-65%, у гетерозиготных – 16-30%. Свидетельством генетической основы сахарного диабета 2 типа являются и исследования, проведенные на гибридных популяциях, где частота развития сахарного диабета 2 типа достигает 50% или менее 1 %.

Первая волна в открытии генов – кандидатов, ассоциированных с развитием сахарного диабета, принадлежала генам, ответственным за редкие формы сахарного диабета. Позже было показано, что некоторые из этих генов ассоциированы и с сахарным диабетом 2 типа. Первоначальные исследования были направлены на выявление полиморфных маркеров в генах-кандидатах, продукты (белки) которых вовлечены в патогенез сахарного диабета 2 типа. Так были идентифицированы гены, ассоциированные с инсулинорезистентностью, ожирением, дисфункцией β-клеток, снижением инкретинового ответа. В 1997 году C. G. Yen c соавторами описал связь полиморфного маркера rs18012824 гена PPARG2 с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа. Данный ген кодирует рецептор пролифератора пероксисом гамма 2 типа (PPARG2), который принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции. Его активация и связывание с ретиноидным рецептором Х формирует гетеродимер, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК, которые кодируют белки, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы. Активация PPARG2 приводит к дифференцировке адипоцитов, способствуя ускорению процессов адипогенеза, участвует в регуляции обмена жирных кислот.

Было показано, что лица, гомозиготные по Pro12Pro, отличаются более выраженной резистентностью к инсулину, ожирением и имеют на 20% выше риск развития сахарного диабета 2 типа по сравнению с носителями AIA12AIa.

В 1998 году была выявлена ассоциация гена KCNJ11 с сахарным диабетом 2 типа. Примечательно, что ранее уже имелись сведения об участии данного гена в патогенезе неонатального сахарного диабета. Данный ген кодирует белок Kir6.2, одну из двух субъединиц АТФ-зависимого калиевого канала. Этот канал влияет на секрецию инсулина β-клетками посредством изменения мембранного потенциала. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к повышению уровня АТФ и к уменьшению проницаемости этого канала, мембранный потенциал снижается, а поступление ионов кальция в клетку увеличивается, что, в свою очередь, приводит к увеличению секреции гранул с инсулином. Мутация в гене KCNJ11, которая заключается в замене в 23 кодоне глутамата на лизин, приводит к изменениям в структуре белка Kir6.2 и нарушениям функционирования канала — канал не закрывается в присутствии АТФ, глюкозы, мембрана остается поляризованной, и секреции инсулина не происходит. Исследования показали, что полиморфный маркер rs5219 этого гена ассоциирован с сахарным диабетом 2 типа.

Другую субъединицу канала транспорта ионов калия, представленную рецептором сульфонилмочевины (SUR1), кодирует ген АВСС8. Полиморфный маркер rs757110 этого гена ассоциирован с сахарным диабетом 2 типа, а также с неонатальным сахарным диабетом.

В 2000 году был описан ген адипонектина (APIPOQ). Адипонектин – белок, секретируемый адипоцитами, который влияет на чувствительность тканей к инсулину. Ассоциация с сахарным диабетом 2 типа была установлена.

В 2003 году обнаружен ген TCF7L2, кодирующий ядерный рецептор в-катенина, канонического активатора Wnt-сигнального пути. Белки Wnt-сигнального пути играют центральную роль в нормальном эмбриогенезе, делении и дифференцировки клеток. Было показано, что взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt-сигнального пути регулирует секрецию проглюкагона, что, в свою очередь, определяет глюкозозависимую секрецию инсулина, а также влияет на созревание бета-клеток поджелудочной железы из полипотентных стволовых клеток. Первоначально выявленная взаимосвязь данного гена с развитием сахарного диабета 2 типа была подтверждена, наличие предрасположенности вариантов полиморфизма гена TCF7L2 увеличивает риск сахарного диабета 2 типа на 50%. Молекулярный механизм участия гена TCF7L2 в патогенезе сахарного диабета 2 типа заключается в том, что наличие аллели риска Т, полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 снижает глюкозозависимую секрецию инсулина, выявлено также изменение конверсии проинсулина в инсулин. Проведенные недавно исследования, что лица без сахарного диабета 2 типа – носители аллели риска Т полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 имели более высокие уровни HbA, снижение первой фазы секреции инсулина и концентрации гастроинтестинального пептида в ходе проведения орального глюкозотолерантного теста, по сравнению с носителями аллеля С, что подтверждает нарушение инкретинового ответа на стимуляцию глюкозой.

Результаты первого полиогеномного исследования были опубликованы в 2007 году и сообщали о девяти генах, связанных с развитием сахарного диабета 2 типа. В настоящее время лишь для небольшого количества генов определен продукт гена (белок), изменения в котором лежат в основе молекулярных механизмов дисфункции бета-клеток. Так, ген CDKAL1 кодирует сериновую/треониновую протеазу. Предполагается, что продукт гена CDKAL1 играет роль ингибитора активности киназы (CDK5), участвующей в дегрануляции гранул инсулина. Кластер генов CDKN2A/CDKN2B кодируют ингибиторы тирозиновых киназ (CDK4 CDK6). Ингибиторы циклинзависимых киназ входят в семейство белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, пролиферации и дифференциации клеток, включая бета-клетки поджелудочной железы. Проведенные исследования показали, что уменьшение количества регенеративного потенциала β-клеток при старении, приводящее к общему снижению эндокринной функции поджелудочной железы, ассоциировано с геном CDKN2A. Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок – транспортер ионов цинка типа 8 (ZnT-8). Наибольший уровень экспрессии этого гена наблюдается именно в β-клетках. ZnT-8 выполняет функцию канала, через которые ионы цинка поступают в секреторные везикулы. Внутри везикул ионы цинка образуют комплекс с инсулином, в результате чего инсулин приобретает гексамерную структуру.

Таким образом, каналы транспорта ионов цинка играют важную роль в регуляции созревания, хранения и секреции инсулина β-клетками, а наличие полиморфного маркера rs13266634 гена SLC30A8 повышает риск развития сахарного диабета 2 типа на 15%. Ген IGF2BP2 кодирует белок, связывающий мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF-2). В 100% случаев продукт гена IGF2BP2 образует комплекс с мРНК гена IGF2, что резко ускоряет деградацию молекул мРНК гена IGF2, и таким образом, снижает регенерацию β-клеток. Ген IGF2 непосредственно влияет на выживание β-клеток. Другой ген ННЕХ кодирует транскрипционный фактор, экспрессия которого наблюдается на эмбриональной стадии в вентролатеральной части передней кишки, из которой в дальнейшем образуется поджелудочная железа и печень. Наличие полиморфного маркера rs1111875 этого гена увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа на 15%. Ген IDE кодирует белок инсулиназу – фермент, расщепляющий инсулин и участвующий в процессах деградации инсулина и других и других пептидных гормонов. Ген KCNQ1 кодирует альфа-субъединицу канала транспорта ионов калия. Механизм действия связан с нарушением деполяризации клеточной мембраны и уменьшением секреции инсулина. Ген WSF1 – ген вольфрамина – кодирует трансмембранный белок мембран эндоплазматического ретикулума. Он участвует в регуляции гомеостаза ионов кальция. Нарушения в структуре белка могут приводить к нарушению кальциевого гомеостаза, что, в свою очередь, приводит к нарушению секреции инсулина β-клетками. Полиморфный маркер rs1801214 гена WSF1 ассоциирован с развитием сахарного диабета 2 типа. Мутации в этом гене описаны давно и приводят к развитию синдрома Вольфрама (аутосомно-рецессивно наследуемый синдром, проявляющийся сахарным диабетом, прогрессирующей атрофией зрительного нерва, нейросенсорной тугоухостью и центральной формой несахарного диабета. В последние годы активно изучается влияние мелатонина на углеводный обмен. Секреция мелатонина – нейрогормона, регулирующего циркадный ритм, минимальна в течение светового дня и максимально ночью, в противоположность секреции инсулина. Ранее было замечено, что при сахарном диабете 2 типа изменяется синтез мелатонина и циркадный ритм. Ген MTNR1R кодирует рецептор мелатонина 1В. Рецепторы к мелатонину обнаружены в человеческом мозге, сетчатке и островках поджелудочной железы. Показано, что однонуклеотидный полиморфизм rs10830963 гена MTNR1B достоверно связан с повышением уровня глюкозы натощак и снижением репарации инсулина.

Таким образом, первый шаг в понимании генетической основы сахарного диабета 2 типа был сделан в последние несколько лет. Результаты генетических исследований способствуют выявлению и раскрытию ключевой роли белков, участвующим в метаболизме глюкозы и процессах нормальной физиологии и патофизиологии. Было определено более 100 генов, ассоциированных с риском развития сахарного диабета 2 типа, большинство из которых влияет на секрецию инсулина. Регулируя нормальную работу генов, РЕСТРИКТОЛ является отличным средством профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа. РЕСТРИКТОЛ ликвидирует повреждения ДНК в щитовидной железе, нормализуя ее работу. Гормоны щитовидной железы могут действовать как окислители и повреждать ДНК через фенольную группу. Поэтому применение РЕСТРИКТОЛА для здоровья щитовидной железы, профилактики и лечения ее самых разнообразных заболеваний особенно эффективно. РЕСТРИКТОЛ нормализует генетическую регуляцию здоровья щитовидной железы.

Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии. С функциональной точки зрения любая патология щитовидной железы укладывается в рамки двух состояний: гипотериоз и гипертиреоз. Несмотря на разнообразие причин и механизмов развития этих состояний, используемые в настоящее время принципы их коррекции практически не зависят от их патогенеза и сводятся либо к заместительной терапии (при гипотериозе), либо к медикаментозному, лучевому или хирургическому подавлению активности щитовидной железы (при гипертериозе). Однако в грядущем веке генной терапии знание характера и роли генетических причин заболеваний щитовидной железы может коренным образом изменить подходы к их лечению. Наиболее распространенная в настоящее время тиреоидная патология, как известно, не связана с генетическими факторами, а обусловлена недостаточным снабжением организма йодом (так называемые йоддефицитные заболевания – ЙДЗ). ЙДЗ имеют наибольшие шансы на быструю ликвидацию, требующую главным образом организационных мероприятий, предусмотренных международными и национальными программами. Однако имеется проблема существования зобной эндемии на фоне нормального потребления населением йода, нормальной йодурии и отсутствие эффекта йодной профилактики. Вместе с тем нельзя исключить, что экопатогены во многих случаях просто препятствуют адекватной утилизации щитовидной железой йода, поступающего в организм в достаточных количествах, действуя, например, на уровне мембранного натрий йодного симпортера. Понятно, что в таких условиях ни потребление йода, йодурия не отражают реального поступления йода в щитовидную железу, а зоб по сути дела остается йоддефицитным, хотя и не поддающимся коррекции препаратами йода. Однако в этой проблеме существует и более принципиальный вопрос. Следует ли назначать тироксин пациентам с эндемическим нетоксическим зобом в тех нередких случаях, когда у них отсутствует повышение уровня ТТГ и, следовательно, причину гиперплазии тироцитов можно демонстрировать в действии иных факторов? Является ли одно наличие зоба в отсутствие лабораторных или клинических признаков гипотериоза основанием для назначения небезразличной для организма гормональной терапии? Ответ на этот вопрос не очевиден. Как бы то ни было, в будущем должен возрасти удельный вес тех заболеваний, в патогенезе которых значительную, если не основную роль играют эндогенные (внутренние) факторы. К наиболее частым формам патологии последней группы относятся и так называемые аутоиммунные заболевания щитовидной железы – хронический, лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) и диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова). Известные ассоциации этих заболеваний с определенными генами главного комплекса гистосовместимости свидетельствуют о существенной роли генетического компонента в их патогенезе. Несмотря на относительную слабость и вариабельность таких ассоциаций, само их различие у представителей различных этносов свидетельствует о глубинной связи аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с генетическими особенностями организма. Ассоциации с системой HLA указывают также на то, что генетический компонент патогенеза этих заболеваний, по сути, является иммуногенетическим, то есть связанным с состоянием тех генов, которые кодируют направленность и выраженность иммунных реакций. РЕСТРИКТОЛ — это реальное средство лечения тиреоидита у больных без признаков хотя бы субклинического гипотериоза. Во многих случаях патология щитовидной железы и нарушения тиреоидного статуса организма обусловлены генетическими нарушениями не в системе иммунитета, а в самой гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе. В основе гипо- или гипертиреоза лежат генетические дефекты на любом уровне организации гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, начиная с факторов, контролирующих синтез и секрецию гипоталамического ТРГ, и кончая факторами, регулирующими периферические эффекты тиреоидных гормонов.

РЕСТРИКТОЛ ликвидирует генетические дефекты и приводит генный аппарат в норму. Ген ТРГ (вернее, его прогормон) локализован на хромосоме 3 и его молекулярный дефект вызывает заболевание. Если имеется исходно низкий уровень ТТГ, то нормализация работы гена ТРГ приводит к его нормализации. Вторичный (гипофизарный) гипотериоз может быть связан не только с дефектом гена рецептора ТРГ, но и с нарушением активности гена, кодирующего сам тиреотропный гормон гипофиза. Это чаще наблюдается в сочетании с недостаточностью других аденогипофизарных гормонов (пангипопитуитаризм) и связано с мутациями одного из специфичных для гипофиза факторов транскрипции Pit1. Белок Pit1 кодируется геном, расположенным на коротком плече хромосомы 3. Он регулирует экспрессию не только ТТГ, но и гормоны роста и пролактина, а также развитие тирео-, сомато- и лактофоакторов. В промоторах генов этих гормонов имеются участки, связывающие Pit1. В настоящее время у человека выявлены различные мутации гена этого фактора. Одни из них приводят к синтезу белка, лишенного способности взаимодействовать с ДНК. Другие затрагивают лишь так называемый трансактивационный домен Pit-1. В таких случаях фактор транскрипции, хотя и связывается с ДНК, но не активирует гены. Недостаточность Pit1 у женщин может сопровождаться отсутствием послеродовой лактации (вследствие дефицита пролактина), а у плода – тяжелейшим гипотериозом с задержкой развития дыхательной, сердечно-сосудистой и костной систем.

В типичных случаях гиперсекреции ТТГ сопровождается избыточной продукцией и α-субъединицы гипофизарных гликопротеинов. Кроме того, у 20-30% больных одновременно повышена секреция гормона роста. Нормализация состояния ДНК с помощью РЕСТРИКТОЛА помогает в тех случаях первичного гипер- и гипотериоза, которые связаны с мутациями гена рецептора ТТГ, расположенного в базальной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы, и мутациями G-белков, сопрягающих рецептор с аденилатциклазной и другими путями внутриклеточной трансдукции гормонального канала. Мутации в гене рецептора ТТГ приводят к токсичной аденоме щитовидной железы, семейному неаутоиммунному гипертиреозу, спорадическому врожденному гипертиреозу.

Инактивация специфической мутации ликвидирует резистентность к ТТГ. Относительно недавно в рецепторах этого семейства были обнаружены мутации, приводящие к так называемой конститутивной активации рецепторов. Активирующие мутации рецептора ТТГ служат причиной большинства случаев узлового токсического зоба. Активирующие мутации рецептора ТТГ обуславливают неаутоиммунный семейный гипотериоз, характеризующийся не узловым, а диффузным зобом в отсутствие экзофтальма, антитиреоидных антител и лимфоидной инфильтрации щитовидных желез. Клиническая экспрессия таких мутаций (например, срок начала заболевания) зависит от экзогенных факторов. В рецепторе ТТГ обнаружены не только активирующие, но инактивирующие мутации. Они могут определять отдельные случаи гипоплазии щитовидной железы и гипотериоз с высоким уровнем ТТГ в крови. В основе усиления или торможения продукции тиреоидных гормонов могут лежать мутации не только самого рецептора ТТГ, но субъединицу сопрягающих G-белков. Так мутация гена α-субъединицы стимуляторного G-белка приводит к конструктивной активации аденилатциклазы и соответственно к усилению функции и пролиферации тироцитов. Мутации гена gsp с разной частотой выявляются при аденомах и дифференцированном раке щитовидной железы. Поскольку через α-субъединицу стимуляторных G-белков передаются сигналы многих регуляторных пептидов, и аналогичные мутации обнаруживаются почти у 40% больных с соматотропиномой, а также со многими другими синдромами, для которых характерна активация тех или иных эндокринных желез.

Напротив, при инактивирующих мутациях с-субъединицы или снижении ее экспрессии в клетках имеет место множественная резистентность к гормонам, в том числе и ТТГ. Наибольшее число случаев гипотериоза связано с мутациями ферментов, непосредственно участвующих в процессе синтеза тиреоидных гормонов. Этот процесс можно разделить на ряд этапов, например, начиная с транспорта йодида в клетки щитовидной железы. В литературе описано более 20 случаев нарушения этого этапа тиреоидного гормонопоэза. Примерно в половине из них установлен положительный генетический анамнез. Клинические проявления включают в себя зоб, первичный гипотериоз и снижение поглощения йода щитовидной железой. Слюнные железы в таких случаях также не накапливают йод. У больных со структурными дефектами тиреоглобулина имеется зоб на фоне явного или субклинического гипотериоза и повышенного поглощения йода щитовидной железой. В периферической крови тироксин (Т4) и трийодтироксин (Т3) присутствуют в основном в связанном с белками виде. В литературе описано множество молекулярных дефектов тироксинсвязывающего глобулина, транстиретина и альбумина, сопровождающихся изменением количества или связывающих свойств этих белков и искажением результатов многих тиреоидных тестов. Резистентность к гормонам щитовидной железы может быть связана не только с нарушение их периферического метаболизма, но и с изменением их рецепции в тканях. Ядерные рецепторы тиреоидных гормонов представляют собой факторы транскрипции, изменяющие характер экспрессии многих генов. Резистентность к тиреоидным гормонам тесно ассоциирована с мутациями гена ТРр. Этот синдром характеризуется гипотериозом на фоне повышения уровня тиреоидных гормонов и нормального или повышенного содержания ТТГ в крови. Аналогичный гормональный профиль имеет место при тиреотрофной аденоме гипофиза, но в последнем случае, как известно, развиваются симптомы не гипо-, а гипертиреоза. При синдроме резистентности к тиреоидным гормонам развивается и зоб, который обусловлен чрезмерной стимуляцией щитовидной железы. Избыточная секреция тиреоидных гормонов в таких случаях отчасти

компенсирует периферическую резистентность к Т3 и поэтому симптомы гипотериоза обычно выражены слабо. У отдельных больных вследствие гиперкомпенсации могут иметь место даже симптомы гипертиреоза. Чаще это наблюдается при так называемой частичной, а не генерализованной резистентности, когда последняя ограничена гипофизом, а периферические ткани сохраняют чувствительность к тиреоидным гормонам.

РЕСТРИКТОЛ, ликвидирует ошибки ДНК во всех уровнях гормональной регуляции организма, нормализует гормональный фон, в том числе гормоны щитовидной железы.

РЕСТРИКТОЛ и опорно-двигательный аппарат

Объем костной массы на 80% зависит от генетических факторов. Поэтому применение РЕСТРИКТОЛА при остеопорозе для его профилактики и лечения имеет выраженный эффект.

Остеопороз – это прогрессирующее заболевание скелета, при котором уменьшается плотность костей, повышается их хрупкость и повышается риск переломов.

На начальных стадиях он может протекать бессимптомно – и часто диагностируется только переломом при незначительной травме. Заболеванию прежде всего подвержены пожилые женщины. Лечение остеопороза РЕСТРИКТОЛОМ направлено на сохранение костной массы и стимуляцию образования новой костной ткани.

Симптомы. На ранних стадиях остеопороз обычно протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут проявляться следующие признаки:

— ноющие боли в костях из-за переломов при микротравмах или при отсутствии очевидной травмы. При движении боль может увеличиваться. Часто происходят переломы костей грудного и поясничных отделов позвоночника, бедер, запястий;

— переломы грудного и поясничного отделов позвоночника приводят к острой боли, локализованной в поврежденной области. Множественные переломы тел позвонков могут вызывать кифоз (искривление, сутулость) грудного отдела позвоночника с одновременным усилением шейного лордоза (вдовий горб), при этом появляются хронические ноющие боли в спине;

— при переломах бедра возникает боль в бедре, отдающая в колено, пах, ягодицы;

— при переломах костей рук появляется ноющая боль и ограничивается диапазон движений поврежденной кости;

— боль может сопровождаться мышечными спазмами, усиливаться при движении;

— если переломы не являются множественными, острая боль обычно проходит через 4-6 недель. При множественных переломах она иногда сохраняется в течение нескольких месяцев или постоянно;

— уменьшение роста пациента.

В норме костная ткань постоянно обновляется. При этом сохраняется баланс между формированием новой ткани и разрушением старой, то есть между процессами омоложения и вымывания кальция. Активность остеобластов (клеток, отвечающих за образование костной ткани) и остеокластов (клеток, разрушающих костную ткань), всасывание кальция в кишечнике, степень выведения его с мочой регулируется паратиреоидным гормоном, кальцитонином, эстрогенами, витамином D и другими, которые регулируются генами. В молодом возрасте скорость образования новой костной ткани превышает скорость разрушения старой, в итоге происходит рост костей. Как правило, этот процесс завершается в 20 лет, когда достигается наибольшая костная масса, объем которой на 80% зависит от генетических факторов. В 20-30 лет объем костной массы остается постоянным, после чего процесс образования новой костной массы замедляется.

При остеопорозе существующая костная ткань разрушается быстрее, чем формируется новая. Если организм не обладает достаточным запасом костной массы, плотность костей уменьшается, они становятся хрупкими.

Переломы могут происходить даже при микротравмах, при незначительных падениях. Осложнения остеопороза не только вызывают сильную боль, но также могут приводить к инвалидности и к смерти.

Остеопороз бывает первичным и вторичным.

Первичный остеопороз составляет более 95% случаев. Он может быть нескольких типов:

— идиопатический остеопороз является редким заболеванием, встречается у детей и у людей молодого возраста;

— остеопороз 1 типа (постменопаузальный) развивается в 50-75 лет в 6 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Он связан с дефицитом гормонов эстрогенов, отвечающих за формирование новой костной ткани. При данном типе остеопороза чаще всего случаются переломы позвонков и запястий;

— остеопороз 2 типа встречается, как правило, после 70 лет, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Он развивается постепенно и связан со снижением концентрации кальция и витамина D. Часто приводит к перелому бедра, таза и позвонков. У пожилых женщин остеопороз 1 и 2 типа часто сочетаются.

Причины остеопороза:

— генетическая предрасположенность и генетические заболевания;

— почечная гиперкальцеурия;

— муковисцидоз;

— болезнь Гоше;

— синдром Марфина;

— несовершенный остеогенез;

— гемохроматоз;

— гипертиреоз;

— сахарный диабет;

— синдром Кушинга;

— напочечниковая недостаточность;

— дефицит эстрогенов;

— гиперпараттиреоз;

— гипогонадизм;

— воспалительные заболевания;

— ревматоидный артрит;

— системная красная волчанка;

— состояния дефицита;

— дефицит кальция;

— дефицит магния;

— белковая недостаточность;

— дефицит витамина D;

— целиакия;

— недоедание;

— мальсорбция (нарушение всасывания питательных веществ);

— гематологические и опухолевые расстройства;

— гемофилия;

— лейкемия;

— серповидно-клеточная анемия;

— рак костей, метастазы в кости;

— прием некоторых лекарств (противосудорожных, антипсихотических, антиретровирусных);

— алкоголизм;

— курение;

— беременность, лактация;

— состояния иммунодефицита;

— амилоидоз;

— малоподвижный образ жизни;

— рассеянный склероз;

— хронические заболевания почек, печени.

Кто в группе риска?

— женщины;

— люди, старше 50 лет;

— лица с наследственной предрасположенностью к развитию заболевания;

— люди астенического телосложения;

— лица со сниженным уровнем эстрогенов;

— женщины с поздним началом менструаций, ранним началом менопаузы, нерожавшие;

— женщины, страдающие аменореей (отсутствием менструаций);

— беременные, кормящие женщины;

— страдающие заболеваниями эндокринной системы;

— потребляющие кальций, витамин D3 в недостаточном количестве;

— недоедающие, больные анорексией;

— страдающие алкоголизмом, курением;

— ведущие малоподвижный образ жизни;

— больные раком;

— принимающие некоторые лекарства (противосудорожные, системные стероиды, химиотерапевтические препараты, инсулин);

— страдающие депрессией.

РЕСТРИКТОЛ устраняет генетические (основные) аспекты остеопороза. Это отличное лечебное и профилактическое средство.

РЕСТРИКТОЛ способствует сохранению костной массы, останавливает и обращает вспять процесс снижения плотности костей и значительно снижает риск переломов.

РЕСТРИКТОЛ не только укрепляет кости, но и мышцы, поддерживающие скелет.

РЕСТРИКТОЛ воздействует на генетические аспекты болезней и здоровья опорно-двигательного аппарата. Восстанавливает и омолаживает ткани опорно-двигательного аппарата.

Заболевания опорно-двигательного аппарата.

Основные факты:

— примерно 1,71 миллиарда человек в мире страдают от нарушений и болезней костно-мышечной системы;

— основная доля бремени болезней костно-мышечной системы приходится на люмбаго – боль в пояснице (при котором также эффективен РЕСТРИКТОЛ), от которого страдают 568 миллионов человек в мире;

— нарушения и болезни костно-мышечной системы являются ведущим фактором инвалидизации во всем мире, люмбаго остается главной среди этих болезней причиной инвалидности в 160 странах;

— нарушения и болезни костно-мышечной системы значительно ограничивают подвижность и моторику, приводя к преждевременному прекращению трудовой деятельности, снижению уровня благосостояния и сокращению возможностей для участия в жизни общества.

— из-за роста численности и старения населения быстро увеличивается число людей с нарушениями и болезнями костно-мышечной системы;

— бремя вызываемой этими болезнями инвалидности продолжает увеличиваться, и, согласно прогнозам, такая тенденция сохранится в ближайшем десятилетии.

Нарушения и болезни костно-мышечной системы, при которых эффективен РЕСТРИКТОЛ – это более 150 нарушений здоровья, поражающих опорно-двигательный аппарат. Они варьируются в широком диапазоне: от острых и кратковременных явлений – переломов, растяжений и вывихов – до пожизненных нарушений, сопровождающихся постоянным снижением функциональных возможностей и инвалидностью. Нарушения и болезни костно-мышечной системы обычно характеризуются болевыми ощущениями (нередко постоянного характера), снижения подвижности, ухудшением моторики и функциональных возможностей в целом, что ограничивает способность человека к трудовой деятельности.

РЕСТРИКТОЛ является уникальным лечебным средством при нарушениях и болезнях костно-мышечной системы, которые включают в себя нарушения, поражающие:

— суставы, в частности, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагра, анкилозирующий спондилоартрит;

— костные ткани, в частности, остеопороз, остеопению и связанные с этим переломы в результате хрупкости костей или травм;

— мышцы, в частности, саркопению;

— позвоночник, в частности, люмбаго и цервикалгию;

— различные части тела или системы организма, в частности, регионарные и распространенные болевые синдромы и воспалительные заболевания, также как заболевания соединительных тканей и васкулит, характеризующиеся симптомами со стороны костно-мышечной системы. Или системная красная волчанка.

Хотя распространенность нарушений и болезней костно-мышечной системы увеличивается с возрастом, ими страдают и более молодые люди, причем нередко в годы наибольшей экономической активности. Люмбаго, например, является основной причиной преждевременного прекращения трудовой деятельности. Неблагоприятные последствия этого для общества поистине огромны не только с точки зрения прошлых затрат на медико-санитарное обслуживание, но и с точки зрения косвенных издержек (которые выражаются в пропусках работы, в снижении производительности). Кроме того, нарушения и болезни костно-мышечной системы тесно связаны со значительным ухудшением психического здоровья и снижением функциональным возможностей. Согласно прогнозам, в будущем, число людей, страдающих от люмбаго, будет только возрастать, причем наиболее быстрыми темпами – в странах с низким и средним уровнем дохода.

Все заболевания соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата возникают в результате мутаций генов и сопровождаются дегенеративно-дистрофическими изменениями суставов, скованностью движений, мышечной слабостью, поражениями и нарушением работы жизненно важных органов. Патологические процессы, формирующиеся с участием соединительной ткани, тесно связаны с заболеваниями опорно-двигательного аппарата.

Соединительная ткань – это морфофункциональная единая система организма, все элементы которой тесно связаны и зависимы друг от друга. Они выполняют защитную, опорную, восстановительную, барьерную, метаболическую и другие функции. Соединительная ткань не отвечает за работу конкретного органа, но играет очень важную роль в функционировании всех органов и систем организма, в том числе опорно-двигательного аппарата. Так костная ткань, кости, хрящи, сухожилия, связки, суставы, которые входят в комплекс опорно-двигательной системы, являются разновидностями соединительной ткани.

РЕСТРИКТОЛ, исправляя ошибки ДНК во всем организме, системно омолаживает и оздоравливает соединительную ткань, которая представлена во всех органах и системах, омолаживая и оздоравливая весь организм. Здоровье соединительной ткани – это одна из наиболее важных составляющих общего здоровья организма.

РЕСТРИКТОЛ оздоравливает клетки соединительной ткани, омолаживая ее.

Нарушения метаболических процессов в организме могут вызывать развитие заболеваний соединительной ткани. С возрастом происходит снижение количества клеточных элементов. Старение сопровождается уменьшением эластичности и прочности соединительнотканных волокон, регенераторной способности тканей. Именно эти изменения вызывают снижение эластичности сосудистых стенок и кожи, повышенную ломкость ногтей. Особенности соединительной ткани, характерные для стареющего организма, способствуют малоподвижности и деформации суставов, позвоночника.

Здоровье соединительной ткани играет решающую роль в здоровье организма.

Соединительная ткань образует опорную (строму), наружные покровы органов (дерму). Происходит из мезенхимы. Содержит набор структурных компонентов: клеток и внеклеточного матрикса, состоящего из белковых волокон межклеточного вещества. Они участвуют в образовании прослоек между тканями в органах, формируют кожу, хрящи и кости, связки и сухожилия. Эта ткань подстилает эпителий, окружает сосуды, с которыми связана по происхождению.

Выполняемые функции:

— структурно-образовательная;

— пластическая;

— транспортная;

— защитная;

— опорная.

Структурно-образовательная или морфогенетическая функция соединительной ткани – формирование и поддержание структуры других тканей в составе органов. Пластическая роль – адаптация к изменяющимся условиям среды. Соединительная ткань способна регенерировать и принимает участие в заживлении ран. Заполняет места повреждений других тканей, например, кожи. Питательная или трофическая функция – поддержание гомеостаза (постоянства внутренней среды организма). Велико транспортное значение жидких соединительных тканей. Кровь и лимфа участвуют в регуляции питания и газоснабжения клеток.

Защитная функция проявляется в предохранении организма от повреждений в результате механических воздействий. Физическую защиту обеспечивают костная и хрящевая ткани. Выполнение опорной или механической функции обеспечивают волокна коллагена и эластина, прочное межклеточное вещество. Клетки крови и лимфы участвуют в работе иммунной системы, обезвреживают чужеродные вещества, поглощают и убивают патогенные микробы.

Влияние РЕСТРИКТОЛА на репаративные процессы в соединительной ткани.

Известно, что организм человека существует до тех пор, пока в нем сохраняется баланс сил, созидающих и разрушающих. Прекрасно сказал об этом C. Bernard (1878): «Признаки жизни мы разделяем на два больших размера: изнашивание или разрушение, и созидание. Все, что происходит в живом существе, относится к одному из этих типов, и жизнь характеризуется соединением или сцеплением этих двух порядков и явлений. Это деление жизни кажется нам наилучших из всех, какие могут быть предложены в общей физиологии…».

Действительно, специфическими чертами процессов жизнедеятельности являются непрерывный распад и синтез веществ, функциональное напряжение и покой и др.. Эти взаимно противоположные по своему характеру процессы участвуют в регенерации (обновлении) функционирующих структур организма, который располагает двумя основными стратегиями замены собственных поврежденных тканей и самообновления. Первый путь – в ходе генерации тканей поврежденные (или состарившиеся) дифференцированные клетки замещаются новыми, образующимися из делящихся регионарных стволовых клеток. Второй путь – регенерация ткани происходит за счет пролиферативной способности функционирующих дифференцированных клеток. РЕСТРИКТОЛ влияет на оба пути.

Непрерывное обновление на самом деле представляет собой основу функционирования организма. Регенерацию, обеспечивающую бесперебойное функционирование всех органов и систем в обычных условиях, принято называть физиологической. В тех же случаях, когда по ходу патологического процесса организм усиливает синтетический компонент обмена веществ, ее называют репаративной (восстановительной). Новых механизмов обновления при этом не возникает, происходит лишь более интенсивное использование тех, которые имеются в норме. Поэтому в широком смысле слова регенерация – это и нормальное обновление органов и тканей, и восстановление утраченного, и ликвидация повреждения, и реконструкция.

Соединительная ткань и ее роль в функционирования организма. Наблюдения за динамикой регенераторных процессов дали возможность получить точные сведения о материальной основе всех тех приспособительно-компенсаторных механизмов, с помощью которых организм обеспечивает постоянство своей внутренней среды. Значительную роль в поддержании гомеостаза играет соединительная ткань, на долю которой приходится более 50% массы тела. Она является составной частью всех органов и тканей, образуя и опорный каркас, и наружные покровы (кожу). Вместе с кровью она формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма. Трудно назвать патологический процесс или нозологическую форму (не говоря уже о заживлении ран, воспалении, склеротических нарушений и др.), при которых изменение соединительной ткани не играло бы той роли или иной роли.

В систему соединительной ткани объединяются весьма разные по строению и предназначению ткани, как рыхлые неоформленные – подкожная клетчатка, межорганные прослойки, межмышечные фасциальные прослойки, строма паренхиматозных органов, так и плотные оформленные – дермальный слой кожи, сухожилия, связки, плотные фасции, наружные капсулы внутренних органов, костная ткань, хрящевая ткань всех видов. К специальным видам соединительной ткани относят синовиальные и серозные оболочки, подслизистый слой стенки полых органов, базальные мембраны сосудов и эпителия и др.. Разновидности соединительной ткани отличаются определенными особенностями строения, соответствующими их специализированным функциям, которые заключаются, в основном, в микро- и макро-архитектонике, а также различными количественными соотношениями структурных и химических элементов. Однако сами же эти элементы немногочисленны и с удивительным постоянством обнаруживается во всех ее разновидностях, что и позволяет говорить о системе, объединенной общим мезенхимальным происхождением, общими принципами построения и функционирования.

В соединительной ткани выделяют три основных типа клеточных элементов: фибробласты и их разновидности в специализированных тканях – остеобласты, хондробласты, кератобласты и др.; макрофаги (гистиоциты), к которым относятся также звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени, микроглия головного мозга и остеокласты костных тканей; тучные клетки (лаброциты).

Главной особенностью, отличающей соединительную ткань от других тканей организма, является значительное количественное преобладание межклеточного вещества над клеточными элементами.

Межклеточный матрикс состоит из волокнистых компонентов, пространство между которыми заполнено основным веществом, содержащим углеводно-белковые комплексы (протеогликаны и гликопротеины). Волокнистые компоненты представлены коллагеновыми и эластическими волокнами.

При изучении свойств соединительной ткани достигнуты значительные успехи в выявлении как особенностей обмена клеточных элементов, волокон и межклеточного вещества, так и патологических процессов, происходящих на ее территории или с ее участием. Накопилось достаточно данных о том, что образованные клетками волокна и другие ее компоненты подвергаются в процессе «амортизации» не только спонтанным изменениям, ведущим к старению соединительной ткани и организма в целом, но и сложным химическим превращениям, которые обусловлены их собственной молекулярной структурой и запрограммированы генетически.

Межклеточное вещество по существу рассматривается как «информационная система», которая, с одной стороны испытывает регулирующее воздействие со стороны клеток соединительной ткани, а с другой, оказывает такое же воздействие и на них, и на клеточные системы других тканей и органов. Это взаимодействие основано на обратной связи, оно поддерживает гомеостаз в организме, регулирует функционирование соединительной ткани и контролирует те приспособительные изменения, которые возникают при старении и патологических процессах. Оно обеспечивается общностью происхождения (так как все компоненты продуцируются фибробластами и гладкими мышцами), химическими связями между протеогликанами, гликопротеинами, коллагеном и эластином, и тесным структурным взаимодействием всех этих элементов на всех уровнях – от молекулярного до тканевого. Поэтому нарушения в работе какого-либо одного звена приводит к нарушению функционирования всей системы в целом.

Рассмотрим одну из функций соединительной ткани – репарацию – и механизмы ее регуляции. Репаративная функция соединительной ткани является одним из проявлений пластической (приспособительной) функции организма. Она заключается в ликвидации дефектов ткани, вызванных экзогенными или эндогенными факторами – травмой, инфекцией, циркуляторными нарушениями и др.. Соединительная ткань регенерирует путем клеточной пролиферации, вследствие чего заполняются дефекты не только соединительнотканных, но и паренхиматозных органов.

Важную роль в осуществлении репаративной функции соединительной ткани, регулировании процессов роста и дифференцировки клеток играют гликозаминогликаны (ГАГ) и их протеогликаны. Определено их особое значение для фибриллогенеза. Процесс фибриллогенеза включает сложный комплекс взаимодействия коллагена с ГАГ и их протеогликанами и гликопротеинами. Установлено, что при активном фибриллогенезе (в эмбриональных тканях, при заживлении ран и повреждений органов и др.) происходит опережающее накопление ГАГ и гликопротеинов. В зависимости от локальной концентрации этих веществ на клеточной поверхности фибробластов и в различных участках межклеточного пространства, качественного их состава, соотношения сульфатированных и несульфатированных ГАГ и гликопротеинов, а также соотношения коллагена и неколлагеновых веществ усиливается или тормозится агрегация молекул коллагена, изменяются длина, диаметр и ориентация фибрилл.

Вышеперечисленные компоненты и их антагонисты секретируются фибробластами, которые, «руководствуясь» генетической программой и используя систему обратных связей, могут синхронизировать синтез этих веществ и менять их соотношение в ходе роста и старения соединительной ткани.

Регуляция репаративных процессов с помощью РЕСТРИКТОЛА. Применение РЕСТРИКТОЛА на основе природных смесей, содержащего аналогичные компоненты, позволяет влиять на регуляцию роста соединительной ткани и поддерживать динамическое равновесие компонентов антагонистических эффектов, обеспечивающих ее нормальное структурно-функциональное состояние. РЕСТРИКТОЛ, нормализуя состояние ДНК, омолаживая ее, индуцирует процессы регенерации органов и тканей.

Объективной мотивацией применения препарата РЕСТРИКТОЛ в качестве экзогенного источника регуляторного биоматериала стало открытие американского биохимика Г. Блобеля, удостоенное в 1999 году Нобелевской премии в области медицины и подтвердившее его (биоматериала) органотропный эффект, реализуемый за счет природной системы кодирования биологических молекул в живой клетке. Благодаря этому эффекту РЕСТРИКТОЛ восполняет и ликвидирует дефицит биокомпонентов в органах и тканях, которые и запускают цепочку регенераторных процессов и предотвращают появление опухолевых клеток. РЕСТРИКТОЛ оказывает как специфическое, так и неспецифическое воздействие на ткани. РЕСТРИКТОЛ обладает широким диапазоном клеточной и тканевой активности и поэтому повышает регенераторный потенциал всего организма в целом. Обмен сигналами между клетками и матриксом способствует восстановлению скорости разных процессов, в том числе физиологической регенерации инволютивно (вследствие старения) измененных тканей.

В современном понимании регуляция регенерации тканей сливается с регуляцией физиологических функций в целом.

Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что РЕСТРИКТОЛ оптимизирует процессы репаративной регенерации, что проявляется высоким качеством восстановления поврежденного органа или ткани. Это позволяет отнести его к классу физиологических активаторов регенерации и применять в медицинской практике в качестве биокорректора и средства anti-age медицины.

Возможность широкого применения РЕСТРИКТОЛА является важным и актуальным обстоятельством современности. Это связано с тем, что у популяции современных людей выявляется целый ряд проблем, связанных с несостоятельностью механизмов, обеспечивающих адаптацию к воздействию факторов окружающей среды. Влияние внешних факторов и ускоренный ритм жизни нередко приводят к сильным стрессам и целому ряду клинических и эстетических проблем. Результатом воздействия стресса на организм является ослабление иммунной реакции, ухудшение нервно-гуморальной регуляции, снижение регенеративных функций, что проявляется в том числе перевозбуждением деятельности органов пищеварения и раздражением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В результате нарушается нормальное всасывание полезных питательных веществ, витаминов, микроэлементов, влекущее за собой нарушение обмена веществ в организме в целом и проявляющееся в виде избыточного веса, высыпаний на коже, частых аллергических реакций в виде дерматитов, поллинозов, астматических явлений, раннего проявления воспалительных и

дегенеративных процессов в суставах.

Результаты оригинальных исследований в экспериментальной хирургии показали, что препарат РЕСТРИКТОЛ обладает значительным репаративным действием. Это позволяет использовать его в клинической хирургической практике для профилактики несостоятельности анастомозов полых органов желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, РЕСТРИКТОЛ влияет на регенеративную возможность слизистой, восстанавливает пристеночное пищеварение и секреторные функции желудочно-кишечного тракта. Последнее обстоятельство имеет ключевое значение в ликвидации кишечной аутоинтоксикации и аутосенсибилизации при аллергиях, псориазе, нейродермите, атопическом синдроме бронхиальной астмы и др..

Высокая клиническая эффективность РЕСТРИКТОЛА была доказана при лечении больных с атопическим синдромом бронхиальной астмы и заболеваниями органов пищеварительной системы (гастритом, энтеритом, колитом, панкреатитом), желчнокаменной болезнью, холестерозами и др..

РЕСТРИКТОЛ применяют для лечения многих клинических, дерматологических проблем, а также для профилактики развития дисбактериоза кишечника, который в ряде случаев становится определяющим фактором в формировании патологического состояния организма и может быть причиной отсутствия успеха в косметологических мероприятиях по ликвидации крапивницы, высыпаний на коже и др.. В практике эстетической медицины совместное пероральное применение препарата РЕСТРИКТОЛ и гиалуроновой кислоты через 30 дней приводило к устранению аллергических и акнеподобных высыпаний на коже.

Согласно наблюдениям специалистов, инъекции гиалуроновой кислоты лишь ненадолго способствуют восстановлению тургора кожи. Это связано с тем, что с возрастом, процессы разрушения гиалуроновой кислоты резко активируется и преобладают над процессами ее синтеза. Самый надежный способ повышения ее концентрации в дерме и поддержания тургора кожи – восстановление функциональной активности кератиноцитов и фибропластов – клеток, синтезирующих гиалуроновую кислоту. Для этих целей более эффективно использование препарата РЕСТРИКТОЛ. Механизм его ревитализирующего действия заключается в стимуляции процессов физиологической и репаративной регенерации (образование новой ткани вместо поврежденной) во всех слоях кожи, а также активации в коже (в клетках и межклеточном пространстве) обмена веществ, усилении синтеза коллагена, эластина, протеогликанов и др..

Таким образом, применение в лечебном или профилактическом режимах препарата РЕСТРИКТОЛ дает возможность организму противодействовать неблагоприятным факторам окружающей среды. Будучи зкзогенным источником биокомпонентов, он запускает адаптивные биохимические процессы, направленные на поддержание гомеостаза, независимо от того, какой из факторов агрессии воздействует на организм. После применения препарата РЕСТРИКТОЛ клетки организма более эффективно метаболизируют ксенобиотики и восстанавливают нарушенные процессы. Препарат РЕСТРИКТОЛ оказывает положительное влияние на состояние соединительной ткани и задерживает ее преждевременное старение.

РЕСТРИКТОЛ и печень

Препарат РЕСТРИКТОЛ, исправляя ошибки ДНК в печени, способствует ее регенерации при любых ее поражениях. Печень – это уникальный орган, способный восстанавливать свои размеры и свойства в ответ на различного рода повреждения.

При этом, даже несмотря на обширные травмы, она способна выполнять сложные функции. Исследование механизмов репарации печени позволило получить значительные результаты в лечении гепатита различной этиологии, цирроза, жировой болезни печени, печеночной недостаточности. Индукция процессов регенерации печени дает возможность предотвратить развитие гепатоцеллюлярного рака при циррозе печени. Препарат РЕСТРИКТОЛ стимулирует регенерацию печени. Регенерация печени представляет собой компенсаторную гиперплазию, при которой в оставшейся ткани печени происходят процессы, направленные на восстановление метаболического баланса в органе. Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует два механизма регенерации печени. При первом механизме пул клеток печени возмещается путем репликации существующих гепатоцитов без активации так называемых клеток-предшественников. При втором механизме происходит активация и репликация клеток-предшественников.

В механизме регенерации можно выделить 3 важные отличительные фазы:

а) фазу инициации, которая заключается в сверхэкспрессии специфических генов для подготовки клеток печени к репликации;

б) фазу пролиферации, в которой клетки печени проходят серию циклов клеточного деления;

в) фазу завершения, когда ингибиторы пролиферации ее останавливают, то есть действуют как тормоз регенеративного процесса, предотвращающего чрезмерный рост ткани печени.

Антипролиферативные факторы при этом контролируют скорость пролиферации и определяют конечную точку регенерации печени.

Кроме того, антипролиферативные факторы функционируют как «рулевое колесо», обеспечивая процесс регенерации, предотвращая патологическое воспроизведение аномальных клеток, как это происходит при онкогенезе. Поэтому ингибиторы пролиферации также важны для обеспечения безопасной и стабильной регенерации печени, как и факторы, способствующие пролиферации. В процессе экспрессии генов и модификации белка участвуют также определенные антипролиферативные факторы.

Известно, что хроническое повреждение печени замедляет регенерацию гепатоцитов. При хронических гепатитах препарат РЕСТРИКТОЛ повышает чувствительность к лечению противовирусными средствами. Препарат РЕСТРИКТОЛ повышает способность клеток печени регенерировать после любых повреждений. Улучшает функциональное состояние печени. Нормализует портальное венозное давление. Нормализует биохимические показатели печени.

При необходимости регенерации, под действием препарата РЕСТРИКТОЛ активируется более 100 различных генов, которые в интактной печени находятся в покое. Препарат РЕСТРИКТОЛ отвечает за активацию этих генов в случае необходимости. Она приводит к ряду событий, включая синтез ДНК, репликацию клеток и увеличению размеров клеток. Эта реакция генов позволяет печени поддерживать основные метаболические функции в процессе репарации. Причем она происходит как в гепатоцитах, так и в непаренхиматозных клетках печени, а репликация гепатоцитов осуществляется в более ранние сроки, чем в клетках других типов.

Инициирование регенерации печени обусловлено состоянием иммунной системы, выработкой и высвобождением цитокинов. Среди них TNF, NFKB и IL-6 являются важными медиаторами, которые приводят к активации сигнального белка STAT3 в гепатоцитах.

TNF связывается с рецептором TNF1 на непаренхиматозных клетках печени, и в первую очередь, на клетках Купфера. Это приводит к активации внутриклеточного сигнального пути и продукции IL-6. Этот цитокин действует на гепатоциты через рецептор IL-6, активируя в ответ сигнальный преобразователь и активатор STAT3, а также внеклеточные сигнальные киназы 1 и 2 (ERK 1 и 2 путей). Многочисленные исследования доказали, что именно этот путь связан с началом регенерации печени. При патологических процессах ингибирование IL-6 приводят к задержке регенерации печению при этом пролиферация гепатоцитов и экспрессия генов могут быть скорректированы с помощью препарата РЕСТРИКТОЛ. РЕСТРИКТОЛ стимулирует иммуноопосредованные сигнальные пути, участвующие в инициации регенерации печени. Особую роль в инициации цитокиназного каскада играет врожденный иммунитет. Так, липополисахарид (LPS), C3а и C5а, все компоненты врожденного иммунитета, связываются с их соответствующими рецепторами на клетках Купфера, вызывая регенерацию печени. Доказано, что у людей с ограниченной продукцией LPS регенерация печени задерживается. У людей, с дефектом гена Myd88, который исправляет РЕСТРИКТОЛ, уровни мРНК, IL-6 и TNF снижены. Активация STAT3 и STAT3-чувствительных генов в гепатоцитах заблокирована. Однако при применении цитокинового препарата РЕСТРИКТОЛ у людей не было задержки в репликации ДНК. Что касается роли комплемента в инициации регенерации печени с дефицитом С3а и С5а, то выявлены существенные дефекты регенерации печени. При этом наблюдается снижение активации пути, снижение уровней TNF и IL-6, а также уменьшение активности NF-B и STAT3. Отмечено, что IL-6 выполняет множество функций во время регенерации печени, в том числе участвует в реакции острой фазы, гепатопротекции и митогенной стабилизации.

РЕСТРИКТОЛ увеличивает содержание клеток Th22 и IL-22. Известно, что клетки Th22 регулируют иммунитет против патогенной инвазии, включая защиту от хронических гепатитов (особенно В). Исследована связь между лекарственно-индуцированным повреждением печени (PILI) и клетками Th22/Th17 и внутрипеченочная продукция IL-22/IL-17. Значительное увеличение клеток Th22 под действием препарата РЕСТРИКТОЛ и связанных с ними уровней цитокинов наблюдается при PILI с типом гепатоцеллюлярного повреждения. Выявлена положительная корреляция между уровнем внутрипеченочного IL-22 и регенерацией печени. При PILI под действием препарата РЕСТРИКТОЛ обнаруживаются увеличенные IL-22-секретирующие клетки, как периферические, так и внутрипеченочные. Th22 и связанные с ними цитокины могут быть гепатозащитными, что дает новую перспективу для иммунотерапии PILI.

Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует факторы роста при болезнях печени. Гепатоциты проходят через клеточный цикл между клетками и различными соединениями, получивших название факторы роста. В печени эти факторы роста перекрывают точку рестрикции G1, позволяя гепатоцитам переходить в S-фазу.

Семейство лигандов рецептора эпидермального фактора роста (EGF) и факторы роста гепатоцитов (HGF) важны в процессе регенерации. HGF продуцируется активированными препаратом РЕСТРИКТОЛ звездчатыми клетками и действуют на гепатоциты паракринным и эндокринным способами. При повреждении ткани печени proHGF (биологически неактивный белок-предшественник, состоящий из одной последовательности аминокислот) активируется во внеклеточном матриксе, превращаясь в биологически активную форму HGF. Передача сигналов HGF приводит к активации ERK1. Клетки Купфера обладают стимулирующим влиянием на регенерацию ткани печени, усиливая синтез HGF. Кроме того, усиление синтеза HGF приводит к увеличению числа овальных клеток печени, способствующих дифференцировке гепатоцитов. Также путь синтеза HGF имеет значение в гепатопротекции за счет активации сигнального пути, основным компонентом которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) и киназа AKT. Этот путь отвечает за рост, апоптоз, пролиферацию клеток и метаболизм.

РЕСТРИКТОЛ, угнетая TGF-альфа, приводит к пролиферации гепатоцитов. Угнетение TGF-альфа показывает хорошую регенерацию печени.

РЕСТРИКТОЛ оказывает эффекты на артериализацию воротной вены на ранней стадии регенерации печени.

Содержащийся в тромбоцитах серотонин, также обеспечивает регенерацию печени. Экспрессия 5-HT2A и 2В серотониновых рецепторов увеличивается в печени под действием препарата РЕСТРИКТОЛ. Под действием препарата РЕСТРИКТОЛ отмечается прогрессивное увеличение числа ядерных антиген-положительных пролиферирующих клеток, что свидетельствует о более высокой регенерации печени. РЕСТРИКТОЛ приводит к увеличению сывороточных концентраций фактора роста HGF и к уменьшению уровня TGF-бета в воротной вене. Зафиксировано также снижение концентрации рецептора TGFбета-RII, при этом происходит активация HGF и его рецептора c-Met в печени. Следовательно, РЕСТРИКТОЛ улучшает регенерацию печени.

РЕСТРИКТОЛ улучшает метаболические пути в печени. При любом поражении печени отмечен большой метаболический сбой во время регенерации печени. При этом печень должна поддерживать энергетическую потребность, необходимую для репликации ДНК и деления клеток. РЕСТРИКТОЛ регулирует пролиферацию гепатоцитов посредством модуляции экспрессии циклина D1. Экспрессия циклина D1 приводит к репликации гепатоцитов.

РЕСТРИКТОЛ регулирует экспрессию генов микро РНК. Отмечена важность микро РНК в регуляции пролиферации гепатоцитов во время регенерации печени: у людей с нарушениями работы генов микро РНК наблюдается задержка в прогрессии клеточного цикла от фазы G1 к S.

РЕСТРИКТОЛ активирует функции микро РНК MALAT1, который активируется во время регенерации печени. Он ускоряет пролиферацию гепатоцитов, стимулируя продвижение клеточного цикла от G1 к S-фазе и ингибируя апоптоз. Таким образом, РЕСТРИКТОЛ оказывается терапевтически полезным при печеночной недостаточности, способствуя регенерации печени.

Особую роль в регенерации печени играет так называемый ген быстрого ответа роста (EGR-1), который быстро индуцируется в ответ на применение препарата РЕСТРИКТОЛ. Потеря функции EGR-1 значительно ингибирует восстановление печени и экспрессию циклина D1, циклина Е и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA).

Кроме того, потеря функции EGR-1 усугубляет повреждение печени с повышением уровня АСТ и АЛТ в сыворотке. Это свидетельствует о том, что геранилгеранилдифосфатсинтаза (GGPPS), стимулированная EGR-1, играет жизненно важную роль в регенерации печени.

Таким образом, РЕСТРИКТОЛ – это уникальный препарат регуляции регенерации печени.

Регенерация пищевода, желудка и кишечника,

опосредуемая препаратом РЕСТРИКТОЛ

Все ткани и органы обладают способностью к физиологической регенерации, различны лишь ее формы в зависимости от их структурно-функциональной специализации. Репаративная, или восстановительная регенерация чрезвычайно разнообразна по факторам, вызывающим повреждения, по объемам повреждения, а также по способам восстановления. Репаративная регенерация развертывается на базе физиологической, то есть на основе тех же механизмов, и отличается лишь большей интенсивностью проявления. В ответ на действие экстремального фактора и нарушения тканевой организации органа возникает комплекс реакций с вовлечением всех структурных уровней организации живого. Взаимодействие различных тканей с нервной, эндокринной, сосудистой, иммунной системами оказывает существенное влияние на характер их реактивности и регенерации.

Изучая регенерационные процессы, ученые неизбежно сталкиваются с массой вопросов, решение которых часто весьма затруднительно. Судя по известным работам, восстановительные процессы в большинстве органов широко распространены и протекают довольно быстро, но имеют свои пределы. Пусковой механизм регенерационного процесса основан на взаимосвязи биохимических изменений, сдвига ионного гомеостаза и внутриклеточного потенциала, в результате чего изменяется конформация макромолекул ряда ферментов, участвующих в запуске пролиферации и дифференцировки. Процессы репарации в различных органах имеют свои особенности запуска и течения.

Известно, что регенерация осуществляется под воздействием различных регуляторных механизмов: гуморальные регуляторы синтезируются как в клетках поврежденных органов и тканей (внутритканевые и внутриклеточные регуляторы), так и при участии гормонов, гемопоэтических факторов, факторов роста и др..

Неотъемлемой составляющей регенеративного процесса является восстановление кровоснабжения и иннервации тканей. Сегодня механизмы роста сосудов и нервов достаточно изучены, что позволило разработать метод стимуляции этих процессов с помощью препарата РЕСТРИКТОЛ. Метод клеточной терапии препаратом РЕСТРИКТОЛ относится к высоким медицинским технологиям и направлен на восстановление компенсаторных возможностей организма человека.

Препарат РЕСТРИКТОЛ дает возможность восстановления поврежденных тканей и органов, а также лечения ряда тяжелых заболеваний человека.

Регенерация пищевода при приеме препарата РЕСТРИКТОЛ

Регенерация тканей пищевода имеет большое прикладное значение, так как в этом органе часто встречаются патологические процессы (дискинезия, дивертикулы и т.д.). Источником восстановления эпителия пищевода служат стволовые клетки базального слоя, которые, размножаясь, переходят в эпителиоциты вышележащих слоев. Многочисленный плоский эпителий пищевода относится к быстро обновляющимся клеточным популяциям. Клеточная регенерация эпителиальных образований осуществляется путем митотического деления клеток росткового слоя (прежде всего, базального) с последующим перемещением эпителиоцитов в вышележащие слои. Помимо клеточного обновления эпителию пищевода свойственно и внутриклеточная регенерация. В условиях механического повреждения, а именно слизистой и мышечной оболочек, деструкция и некроз мышечных волокон приводит к образованию в области травмы тканевого детрита и развитию воспалительной реакции. Источником регенерации поперечнополосатой мышечной ткани являются миосателлиты, у которых резко возрастает синтетическая активность, они превращаются в миобласты, а затем в молодые мышечные волокна. Миосателлитоциты способны также сливаться с симпластической частью волокна, участвуя в его гипертрофии. Источником развития гладкомышечного регенерата являются дифференцированные миоциты, в которых происходят активные процессы синтеза ДНК и митозы. Все эти процессы завершаются формированием в области травмы мышечно-соединительнотканного регенерата.

Регенерация слизистой желудка под действием препарата РЕСТРИКТОЛ

Особенность слизистой оболочки желудка состоит в наличии 3-х функционально различных отделов – кардиального, кислотопродуцирующего и пилорического. Хотя клеточный состав этих отделов различен, однако, пролиферативная организация обновления едина. Желудочный тип архитектоники обновления характеризуется наличием генеративной зоны в области перешейка железы и биполярной миграцией клеток. Большая часть (85%) вновь образованных клеток мигрирует в сторону просвета желудка, формируя во всех его отделах ямочный и поверхностный эпителий с временем обновления около 5-10 дней. Другая часть клеток, определяющих функциональную специализацию органа, мигрирует в сторону дна желез и имеет несколько направлений дифференцировки (клеточных линий) с различным временем обновления – от 30 до 200 дней. Признаки функциональной специализации проявляются в них по мере продвижения к базальным отделам железы. Время обновления эндокринных клеток – около 60 дней. Линии эндокринных, главных и париетальных клеток в области шеечных отделов желез проходят стадию клеток-предшественников. Наличие мощной генеративной зоны, обеспечивающей высокую скорость клеточного обновления и реализацию большого числа разнонаправленных дифференцировок, является основой развития восстановительных процессов в слизистой оболочке желудка. При всем многообразии проявления структурно-функциональной перестройки покровного и железистого эпителия желудка в условиях патологии клеточная форма регенерации является ведущей. Уменьшение величин пролиферативной активности эпителиальных клеток, удлинение продолжительности их жизни является прямым следствием угнетения регенераторных процессов.

Присутствие в слизистой оболочке желудка зрелых, активно функционирующих париетальных клеток – необходимое условие для нормального обновления эпителия желудка, так как они являются источником фактора роста.

Репаративная регенерация при острых повреждениях слизистой оболочки желудка осуществляется по типу реституции с полным восстановлением структуры и функции.

При хронических патогенетических процессах часто возникают сбои в работе регуляторных механизмов клеточной пролиферации и дифференцировки, что приводит к субституции (атрофия главных желез при атрофическом гастрите, образовании рубца на месте хронической язвы), либо к патологической регенерации (кишечная метаплазия).

Тонкий отдел кишечника и его регенерация под действием препарата РЕСТРИКТОЛ

Эпителий кишечника – один из наиболее ярких примеров, быстро обновляющихся клеточных систем, находящихся в стационарном состоянии, то есть систем, где соблюдается равновесие между пролиферацией и гибелью клеток. В системе крипта-ворсинка поддерживается постоянное соотношение делящихся, созревающих и функционирующих клеток. В тонком отделе кишечника пролиферирующиеся и дифференцирующиеся клетки располагаются в криптах. Регуляция пролиферативной активности происходит за счет изменения количества клеток в эпителии. Благодаря бескаемчатым клеткам эпителиоциты ворсинки полностью обновляются в течение 5-6 суток. Часть дочерних клеток, образовавшихся в ходе деления, остается в криптах и вновь делится. Через 3 суток происходит полное восстановление ворсинки. Препарат РЕСТРИКТОЛ проявляет эффект, если в клетке за предыдущие клеточные циклы накопились повреждения ДНК или мутации. То есть РЕСТРИКТОЛ играет важнейшую роль в поддержании частоты генома, что является существенной профилактикой рака.

При повреждении слизистой оболочки восстанавливаются как ворсинки, так и крипты. При сквозном дефекте происходит регенерация всех оболочек. При резекции части кишки длина оставшейся части органа не восстанавливается, но существенно увеличивается диаметр. Это происходит за счет образования новых ворсинок, а также удвоения длины ворсинок и крипт. Процесс гипертрофии обусловлен увеличением количества клеток во всех оболочках.

С возрастом количество эпителиальных клеток кишечника уменьшается, снижается секреция пищеварительного сока, а также функции всасывания основных питательных веществ, витаминов, кальция, железа и т.д.. Уменьшение стволовых клеток в кишечной крипте не может выполнить полностью обновление ворсинок слизистой оболочки, тем самым приводит к старению организма.

Препарат РЕСТРИКТОЛ омолаживает и восстанавливает клетки тонкого кишечника.

Толстый отдел кишечника и его регенерация под действием препарата РЕСТРИКТОЛ

Регенерация тканей стенки толстой кишки происходит достаточно интенсивно. В толстой кишке максимальная интенсивность апоптоза в крипте приходится на участок, который располагается значительно выше, чем в тонком кишечнике, что не только не совпадает с предполагаемым местом расположения стволовых клеток, но позволяет совершить эпителиоцитам в 2-8 раз больше клеточных циклов, чем энтероцитам, пока они достигнут контрольного пункта. Это резко увеличивает шанс повреждений ДНК вообще и в частности, гена, ответственного за апоптоз. Препарат РЕСТРИКТОЛ ликвидирует эти повреждения. Репаративные процессы начинают развиваться в криптах, где из сохранившихся камбиальных клеток за счет их пролиферации и последующей дифференцировки постепенно восстанавливается эпителиальный пласт.

Препарат РЕСТРИКТОЛ стимулирует регенерацию экзокринной и эндокринной частей поджелудочной железы.

Регенерация экзокринной части поджелудочной железы. У взрослых регенерация ациарных клеток происходит, в основном, путем внутриклеточного обновления органелл. Митотическая активность клеток в связи с высокой специализацией – низкая. Процесс регенерации клеток занимает более 500 суток. При репаративной регенерации восстановление структуры и функции железы происходит за счет повышения уровня пролиферации, как в зоне регенерации, так и вдали от повреждения. Ведущей формой регенерации экзокринной части железы является регенерационная гипертрофия у неповрежденных участков экзокринной паренхимы.

Регенерация эндокринной части поджелудочной железы

Установлено, что регионарными стволовыми клетками эндокринной части поджелудочной железы, являются клетки эпителия протонов.

Обновление клеток поджелудочной железы, в основном, идет за счет внутриклеточной репарации. Инсулоциты эндокринной части характеризуются низкой клеточной репродуктивностью. Полное обновление популяции клеток – островков, происходит за 103 суток. Один из механизмов физиологической регенерации – полиплоидия клеток. У человека полиплоидия имеет место в В-клетках.

В условиях патологии наблюдается процесс перестройки ациарного эпителия в эндокринные клетки, развивающиеся сразу из одного ацинуса или нескольких соседних отделов, что завершается формированием новых панкреатических островков. При репаративной регенерации в начальных стадиях митотическое деление инсулоцитов имеет место, но носит кратковременный характер. Конечным итогом этого процесса является образование новых островков в результате ациарно-инсулярной перестройки.

Регенерация поджелудочной железы протекает слабо или медленно. При этом наблюдается интенсивные митозы в эпителии мелких протонов, в результате пролиферации которых, возникают многочисленные новые островки. Препарат РЕСТРИКТОЛ обращает вспять старение поджелудочной железы. С возрастом в поджелудочной железе постепенно уменьшается количество островков. В островках наблюдаются закономерные возрастные изменения клеточных взаимоотношений, заключающиеся в постепенном увеличении количества А-клеток и уменьшении В-клеток, что приводит нередко в пожилом и особенно старческом возрасте к преобладанию А-инсулоцитов над В-инсулоцитами.

Дыхательная система и ее регенерация

под действием препарата РЕСТРИКТОЛ

Ацинус является морфофункциональной единицей респираторного отдела легких и включает респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, в составе которых присутствуют альвеолы. Альвеола – чашечнообразная структура, выстланная плоскими клетками – альвеолоцитами. Альвеолы расположены на тонкой базальной мембране, с которой по другую сторону контактируют капилляры. Внутренняя поверхность альвеол выстлана клетками 4-х типов: респираторными (альвеоциты 1 типа), секреторными (альвеоциты 2 типа), каемчатыми альвеолоцитами и легочными макрофагами.

В обновлении эпителиальной выстилки слизистой оболочки трахеи и бронхов одновременно участвует несколько типов клеток: базальные (малодифференцированные); переходные, с более высокой степенью дифференцировки; бокаловидные с высокой степенью дифференцировки и функциональной специализации. Пополнение клеточного состава многоядерного мерцательного эпителия протекает двумя путями: за счет пролиферации базальных клеток (стволовых) и в результате митотического деления высокодифференцированных клеток. По мере уменьшения калибра бронхов и относительного увеличения в эпителиальной выстилке клеток с высокой функциональной специализацией, возрастает доля участия дифференцированных элементов процессе физиологической регенерации.

Эпителий дыхательных путей представлен двумя пулами клеток-предшественников: базальной клеткой и специализированной секреторной клеткой. Морфологический и функциональный анализы процессов репарации эпителия дыхательных путей после воздействия различных повреждающих факторов позволили идентифицировать вышеуказанные клетки, как прародителей высокодифференцированных элементов. При физиологической регенерации основным источником пополнения популяции дифференцированных клеток трахеи и крупных бронхов служат базальные эпителиоциты. Кроме того, митозы обнаружены в бокаловидных гландулоцитах. В слизистых оболочках трахеи и крупных бронхов есть популяции эпителиальных клеток со скоростью обновления 2 суток и 5-7 суток. Физиологическая регенерация эпителия бронха занимает от 47 до 110 суток.

Установлено, что клетки Клара (специализированные секреторные клетки) служат источником для пополнения их собственной популяции, а также популяции реснитчатых клеток. По сведениям ряда авторов, количество клеток Клара в терминальных бронхиолах в два раза меньше, чем в респираторных. Популяция клеток Клара эпителиальной выстилки бронхиол – одна из наиболее гетерогенных и полифункциональных клеточных типов в легких. Таким образом, клетки Клара играют существенную роль в пролиферации типичного бронхиального эпителия у человека, а также в нормальном функционировании эпителия дистальных воздухоносных путей. Дистальные отделы бронхиальных путей обновляются в течение 52 суток. Сравнительно низкий уровень пролиферативной активности и продолжительное время обновления отдельных типов клеток позволяет отнести эпителиальную стенку слизистой воздухоносных путей к медленно обновляющимся тканевым системам. Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует их обновление и омоложение. При репаративной регенерации в восстановлении эпителия трахеи и крупных бронхов одновременно участвуют базальные, переходные и бокаловидные клетки. Вклад каждой популяции варьирует в зависимости от генерации бронхов. В бронхиолах велика доля участия бокаловидных клеток. В терминальных бронхиолах, где эпителиальную выстилку составляет реснитчатые, щеточные эпителиоциты и клетки Клара, в качестве источника регенерации выступают последние. Репаративная регенерация эпителия бронхиол связана с повреждением эпителиальной выстилки, при этом часть клеток подвергается дистрофии и деструкции. Сохранившиеся в зоне повреждения клетки Клара и альвеоциты 2 типа начинают активно пролиферировать, участвуя в репарации дефектов. Секреторные клетки имеют двойной потенциал, который заключается в том, что они могут преодолевать эпидермоидную дифференциацию и сохранять способность к выработке веществ. Поэтому клетки Клара рассматриваются в качестве стволовых клеток выстилки бронхиол. Стволовыми клетками бронхиол являются альвеоциты 2 типа, которые также могут дифференцироваться в альвеоциты 1 типа.

Анализ динамики репаративной регенерации эпителия трахеи и бронхов при механическом повреждении показал, что на ранних этапах граничащие с зоной раневого дефекта эпителиоцты не имеют тканевой специфичности, а формируют пласт однотипных клеток кубической формы, затем наползают на раневой дефект, покрывая его в течение 1-2 суток. В целом, в зоне раневой поверхности регенерирующий эпителий утрачивает многоядерное строение, временно превращаясь в многослойный плоский и лишь затем в многоядерный цилиндрический. Полноценная регенерация дефектов стенки воздухопроводящих путей происходит на основе коррелятивного развития соединительной ткани и новообразованного эпителия.

Дегенеративные и дистрофические процессы, развивающиеся в течение первых 24 часов, сменяются пролиферацией эпителиоцитов с последующим восстановлением эпителиальной выстилки.

После удаления части органа, восстановления доли легкого не происходит. После частичной пульмоэктомии в оставшемся легком наблюдается компенсаторная гипертрофия с увеличением объема альвеол и последующим размножением структурных компонентов альвеолярных перегородок. Одновременно расширяются сосуды микроциркуляторного русла, обеспечивающие трофику дыхания.

Легкие и органы дыхательных путей человека могут быть восстановлены на клеточном уровне при использовании препарата РЕСТРИКТОЛ.

Регенерация кожи и ее производных

при действии препарата РЕСТРИКТОЛ

Кожа покрывает поверхность тела и является одним из наиболее крупных органов. Так ее масса составляет около 16% массы тела, а площадь поверхности – 1,2-2,3 м2. К производным кожи относятся кожные железы, волосы и ногти.

В эпидермисе кожи происходят постоянно взаимосвязанные процессы пролиферации и кератинизации кератиноцитов. Значение этих процессов заключается в том, что они приводят к образованию в эпидермисе регулярно обновляющегося рогового слоя. Физиологическая регенерация покровного эпителия в течение жизни организма происходит непрерывно путем пролиферации клеток базального (редко-шиповатого) слоя и перемещения их в вышерасположенные слои на смену слущивающихся слоев роговых чешуек. Эпидермис регенерирует по клеточному типу. У человека полное обновление эпидермиса в среднем происходит за 2-4 недели. Длительность клеточного цикла в клетках базального слоя эпителия колеблется от 20 до 100 часов.

В покровном эпителии выделяют две популяции делящихся (камбиальных) клеток, отличающихся по темпу деления и способности к самоподдержанию и диффенцировке. Одна популяция – стволовые, самоподдерживающиеся, клетки с длительным клеточным циклом за счет растянутости интерфазы. Вторая популяция эпидермальных клеток способна часто делиться и дифференцироваться, но не способна к самоподдержанию. В центре каждой из обособленных групп базальных клеток находится одна, которая может быть отнесена к категории стволовых. Она, редко делясь, дает после 4-кратного цикла деления клон из 9-10 клеток. При каждом делении стволовой клетки одна из дочерних клеток сохраняет признаки стволовой, а другая рано или поздно дифференцируется. Клетки, окружающие стволовую, быстрее пролиферирует, это транзитная, пролиферирующая популяция. Такая гетерогенность камбиальных клеток создает предпосылки для большой пластичности эпидермиса. Свойства стволовой клетки сохраняются при контакте с базальной мембраной, и утрата этой связи ведет к терминальной дифференцировке клеток. Унипотентные предшественники располагаются среди базальных клеток межсосочковых участков эпидермиса и на вершинах эпителиальных гребешков в толстой коже. Они участвуют в регенерации эпидермиса после поверхностных повреждений. В основе репаративной регенерации эпителия кожи лежат процессы пролиферации, миграции и дифференцировки клеток. В течение первых суток после повреждения многослойного ороговевающего эпителия в краевой части раны происходит утрата роговых чешуек и клеток, находящихся на различных стадиях ороговевания, а затем мобилизация камбиальной части эпителиального пласта. Миграция базальных и супрабазальных кератиноцитов из края эпидермиса и волосяных фолликулов, по современным представлениям, является единственным способом реэпителизации раневого дефекта кожи. Усиленная митотическая активность эпителиоцитов обычно продолжается несколько дольше, чем это требуется для закрытия раны. Это приводит к акантозу – сверхутолщению эпидермиса вокруг раны, а иногда и к образованию его погружных выростов в глубину вновь образованной соединительной ткани. Помимо паракератоза, в клетках утолщенного шиповатого слоя происходит синтез и накопление коллагена, дефективное ороговение начинается после появления митозов в базальных клетках регенерата, созревающие эпителиоциты постепенно вытесняют из пласта новые генерации клеток, продолжительность этого процесса приводит к развитию гиперкератоза.

Регенерационный гистогенез соединительных тканей дермы является частью общего процесса – репаративной регенерации кожи как органа. При повреждениях этот процесс протекает по заместительному типу с образованием грануляционной ткани. По мере заживления ткани постепенно снижается как внутридифферонная, так и междифферонная гетероморфология клеточных элементов, входящих в состав грануляционной ткани. При повреждении кожи под воздействием солнечного излучения возможно появление гиперпигментаций. Возникающая при поражении петель капилляров воспалительная реакция, приводит к стимуляции тучных клеток, выделению большого количества медиаторов воспаления (например, гистамина), стимулирующих синтетическую активность меланоцитов. В них образуется большое количество меланина, который передается кератиноцитам и вызывает очаговую посттравматическую гиперпигментацию.

Источниками восстановления клеточной структуры дермы являются: малодифференцированные фибробласты и адвентициальные клетки. Волокна и аморфное вещество обновляются за счет содружественной работы фибробласта – фиброцита – фиброкласта. Известно, что регенерация соединительной ткани происходит в несколько этапов. Прежде всего это травматическое воспаление, сопровождающееся гипертермией и вазодилатацией; затем происходит пролиферация клеток, ведущая к образованию юной соединительной ткани. Важную камбиальную роль в эпителизации раневой поверхности играют малодифференцированные клетки концевых отделов потовых желез и наружных эпителиальных корневых влагалищ волоса. Вторая стадия характеризуется снижением пролиферативных процессов, относительной ишемией, появлением специализированной деятельности по образованию основного вещества, дифференциации образовавшейся соединительной ткани. Третья стадия характеризуется завершением созревания соединительной ткани, восстановлением и последующим обеспечением метаболизма зрелой ткани.

В первую фазу преобладают трофотропные процессы, обеспечивающие полноценное физиологическое течение первого этапа регенерации, в результате которого происходит склеивание краев раны. Вторая фаза характеризуется преобладанием эрготропных процессов, направленных на прекращение образования грубого рубца (!). Все физиологические рубцы, образованные в результате нормальной физиологической реакции организма в ответ на травму, имеют одинаковое гистологическое строение. Нормальная рубцовая ткань представляет собой динамическую соединительнотканную структуру, достаточно кардинально меняющую свою патоморфологическую картину не только в зависимости от сроков своего существования, но и от вида заживления, площади и глубины первоначального дефекта. Глубокие травмы большой площади, особенно после термических и химических ожогов, с частичной деструкцией придатков кожи – одни из самых опасных в плане появления патологических рубцов. Процесс репарации при такого рода травмах затруднен из-за отсутствия даже фрагментов базальной мембраны с базальными кератиноцитами. Даже в этих случаях препарат РЕСТРИКТОЛ значительно сглаживает рубец.

Воздействие препарата РЕСТРИКТОЛ на почки

Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует мезенхимальные стромальные клетки и их секреторные продукты для регенерации почек.

Заболевания почек представляют собой актуальную медицинскую проблему. Повреждение почек сопровождается окислительным стрессом и гибелью клеток, разрушением капилляров, воспалением и развитием фиброза. Активированные препаратом РЕСТРИКТОЛ мезенхимальные стромальные клетки оказывают комплексное влияние на восстановительный процесс путем продукции широкого спектра регуляторных молекул, в том числе в составе внеклеточных везикул, в связи с чем, рассматриваются как перспективный ресурс для терапии заболеваний почек.

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) на протяжении трех последних десятилетий находятся в фокусе фундаментальных прикладных биомедицинских исследований. Они присутствуют в большинстве тканей и органов, локализуясь по ходу кровеносных сосудов, обладают широким спектром потенций к дифференцировке и способны к паракринной секреции биологически активных веществ, оказывающих трофическое и регенеративное действие, что позволяет рассматривать их в качестве универсальных регуляторов тканевого гомеостаза и одного из наиболее перспективных ресурсов для регенеративной медицины.

Число клинических испытаний с использованием активаторов МСК за последние 25 лет составило уже более 950. В том числе имеются великолепные результаты активации МСК у пациентов с различными заболеваниями почек, представляющими собой актуальную медицинскую проблему в виду широкой распространенности и трудностей лечения. Для успешного применения препарата РЕСТРИКТОЛ в терапии этих заболеваний необходимо знание механизмов влияния активированных МСК на процессы, происходящие в поврежденных почках.

В настоящее время распространенность заболеваний почек во всем мире достигает 8-16%, причем около 2 миллионов пациентов находится на заместительной почечной терапии, на диализе, либо имеют трансплантацию почки. Острое повреждение почек может быть вызвано ишемией (вследствие низкого артериального давления, синдрома длительного сравнения, хирургических операций с пережатием почечных сосудов), воздействием нефротоксических веществ (в частности антибиотиков и противоопухолевых препаратов) или обструкцией мочевыводящих путей, тогда как в основе хронического повреждения часто лежит сахарный диабет или артериальная гипертензия. Хроническая почечная недостаточность может быть следствием острых заболеваний почек, а также склеротического поражения почечных клубочков, аутоиммунных инфекционных заболеваний. В связи с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19 особую актуальность приобретает проблема развивающегося у части пациентов и ассоциированного с высокой летальностью поражения почек вследствие как прямого нефротоксического действия вируса SARS-CoV-2, так и вызываемой им системной воспалительной реакции.

Повреждение почек сопровождается генерацией активных форм кислорода как клетками почечной паренхимы, так и инфильтрующими иммунными клетками, что приводит к окислительному стрессу и гибели клеток путем некроза и апоптоза. В частности, показано, что ишемически-реперфузионное повреждение почек вызывает деградацию антиапоптотического белка Вс1-2 и, как следствие, повышение частоты апоптоза; кроме того, наблюдается массовый некроз, а в сохранившихся клетках в течение нескольких дней после реперфузии остается нарушенным функционирование митохондрий.

«Сигналы опасности», высвобождаемые из клеток при некрозе (ядерные белки, дезоксирибонуклеиновая кислота, аденозинтрифосфорная кислота, белки теплового шока, мочевая кислота), активируют иммунную систему, что приводит к усилению воспаления и усугубляет повреждение почечной паренхимы. Кроме того, повреждение почек сказывается на состоянии их микроциркуляторного русла: перициты мигрируют из стенки капилляра в интерстиций, что приводит к гибели эндотелия и снижению плотности капиллярной сети. Дисфункция эндотелия, лейкоцитарная инфильтрация и некроз могут приводить к изменению проницаемости сосудов, образованию микротромбов к развитию локальной ишемии, что, в свою очередь, вызывает дальнейшее повреждение ткани. В случае хронического заболевания почек следствием длительно протекающего воспалительного процесса является фиброз, связанный с активаций фибробластов и индукцией эпителио-мезенхимального перехода в эпителиальных клетках, а также с дифференцировкой перицитов в миофибробласты.

Под действием препарата РЕСТРИКТОЛ происходит восстановление поврежденных почечных структур – канальцев и почечных телец – благодаря наличию и активации в почке клеток с характеристиками стволовых или родоначальных. В частности, клетки наружного слоя капсулы Боумена, расположенной в области сосудистого полюса – так называемые париетальные эпителиальные клетки, способны дифференцироваться в подоциты, а их субпопуляция с фенотипом CD 133+, CD24+, PDX- – также и в эпителий канальцев. В поврежденной почке идет и обратный процесс дифференцировки подоцитов в париетальные эпителиальные клетки с их миграцией в наружный листок капсулы. Другой источник регенерации почечных телец – ренин-продуцирующие гладкомышечные клетки приносящих артериол, которые мигрируют в клубочек и дифференцируются в подоциты, мезангиальные клетки, перициты и эритропоэтин-продуцирующие клетки. Однако, в целом регенеративный потенциал почечных телец невысок. Значительно большей способностью к регенерации обладает эпителий почечных канальцев, который также активирует препарат РЕСТРИКТОЛ. В проксимальных и дистальных извитых канальцах содержатся стволовые клетки с фенотипом CD133+, CD24+, CD106-, которые при повреждении канальца дифференцируются и замещают погибшие клетки этого же отдела нефрона, не мигрируя в другие его сегменты.

Другой механизм восстановления поврежденных канальцев – дифференцировка зрелых эпителиальных клеток с их последующей пролиферацией и повторной дифференцировкой под действием препарата РЕСТРИКТОЛ.

Повреждение почки сопровождается ее инфильтрацией макрофагами, которые обеспечивают утилизацию клеточного детрита и оказывают паракринное регуляторное влияние на окружающие клетки. В регенерации участвуют также интерстициальные фибробласты. В ответ на повреждение эпителия они активируются и вступают в клеточный цикл. После гибели эпителиальных клеток канальцев интерстициальные клетки мигрируют в область дефекта и контролируют процесс дедифференцировки эпителиоцитов.

Активированные мезенхимальные стромальные клетки

в нормальной и поврежденной почке

В почках, как и во многих других тканях и органах, содержатся стромальные клетки с характерным для МСК иммунофенотипом, способные к дифференцировке в различные мезенхимные производные. Подобные клетки были выделены из почки человека. Они способны к самоподдержанию и клональному росту и экспрессируют типичные маркеры МСК, такие как CD29, CD44, CD73, CD90, CD105, CD106, CD146, NG2, а также нестин, характерный для многих тканеспецифических стволовых клеток. Эти клетки способны к дифференцировке в трех классических для МСК направлениях: остеогенном, адипогенном и хондрогенном. Кроме того, по крайней мере некоторые из этих популяций МСК способны давать начало различным клеткам, подоцитам, клеткам мезангия, а также эндотелиальным клеткам и гладким миоцитам.

МСК локализуются в интерстиции почки в непосредственной близости от канальцев и наиболее многочисленны в области сосочка. Они встречаются также в клубочках и в капсуле почки.

Присутствующие в почке МСК располагаются по ходу кровеносных сосудов и являются перицитами либо их малодифференцированной субпопуляцией. Почечные МСК экспрессируют маркеры периваскулярных клеток, в частности NG2 и CD146. Их функция в нормальной почке состоит, прежде всего, в стабилизации капилляров и поддержании тканевого гомеостаза. В патологических условиях резидентные МСК принимают участие в регенерации, оказывая регуляторное влияние на эпителиальные клетки канальцев, подоциты и эпителий. МСК мигрируют в интерстиций в ответ на ишемическое повреждение почки. Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует не только резидентные МСК, но и мигрирующие из других тканевых источников МСК, которые вносят вклад в регенерацию почек. После активации МСК у людей с поврежденными почками клетки обнаруживаются в почечной паренхиме, что сопровождается улучшением функционального состояния органа.

Регенеративные эффекты активированных

мезенхимальных стромальных клеток

Роль МСК в регенерации почек связаны с их паракринным регуляторным влиянием на окружающие клетки, а также непосредственным участием в замещении погибших эпителиоцитов. В связи с тем, что острое повреждение почек сопровождается массовой гибелью клеток, один из важнейших механизмов регенеративного действия МСК связан с их способностью предотвращать апоптоз. Цитопротективное действие активированных МСК проявляется также в снижении окислительного стресса, о чем свидетельствует повышение уровня глутатиона и активности супероксиддисмутазы, а также снижение содержания малонового диальдегида и других маркеров оксидативного повреждения в ткани почки. Активированные МСК восстанавливают энергетику и усиливают антиоксидантную защиту клеток почечных канальцев, устраняя вызванную повреждением митохондриальную дисфункцию. Они не только способствуют сохранению структурной целостности и функциональности митохондрий в клетках почки и стимулируют их восстановление, но, и, соединяясь с этими клетками цитоплазматическими выростами, передают им собственные митохондрии. Результатом улучшения функции митохондрий становится усиление синтеза АТФ, уменьшение окислительного стресса и предотвращение апоптотической гибель клеток.

Другой механизм, с помощью которого МСК ускоряет восстановление структуры и функции почек, связан со стимуляцией пролиферации эпителия канальцев. МСК вызывают дедифференцировку и пролиферацию зрелых эпителиоцитов и оказывают митогенный эффект на стволовые либо родоначальные клетки почечного эпителия.

Активированные МСК при повреждении почек препятствуют снижению плотности капиллярной сети и улучшают почечную перфузию, предотвращая атрофию канальцев вследствие недостаточного кровоснабжения. Главным образом это связано с продукцией ими факторов, стимулирующих ангиогенез, прежде всего фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и непосредственной дифференцировки МСК в эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов.

Иммуномодулирующие свойства активированных МСК проявляются в том, что под их влиянием уменьшается инфильтрация поврежденной почки нейтрофилами и макрофагами, но повышается содержание в ней Т-регуляторных клеток; кроме того, фенотип макрофагов изменяется с провоспалительного М1 на противовоспалительный М2. При этом в ткани почки снижается уровень провоспалительных цитокинов (таких, как интерлейкин 1бета, IL-6, фактора некроза опухолей – альфа (TNF-альфа), интерферон-гамма), а содержание факторов, подавляющих воспаление (IL-4, IL-10, эпидермальный фактор роста (EGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), напротив, повышается.

Активированные МСК предотвращают фиброз почек и других органов. МСК уменьшает осложнение внеклеточного матрикса, в интерстиции и клубочках а также экспрессию альфа-гладкомышечного актина (альфа-SMA), являющегося маркером миофибробластов. Под действием препарата РЕСТРИКТОЛ дифференцировка мезангиальных клеток в миофибробласты подавляется. Механизмы антифибротического действия активированных МСК также связаны с уменьшением воспаления и с подавлением сигнальных путей, опосредующих эпителиально-мезенхимальный переход в клетках канальцев, прежде всего TGF-бета/Smad3. В частности, в почках людей с диабетической нефропатией под влиянием активированных МСК снижается экспрессия TGF-бета и сохраняется экспрессия белков плотных контактов, свидетельствующая о поддержании эпителиального фенотипа клеток канальцев.

Под действием препарата РЕСТРИКТОЛ происходят следующие процессы в почках: усиление регенерации, структурное и функциональное восстановление, уменьшение гломерулосклероза, улучшение почечной перфузии.

Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует секреторные функции мезенхимальных стромальных клеток – это ресурс для регенерации почек.

Имеются данные о значительном улучшении функции почек при применении препарат РЕСТРИКТОЛ у больных с хроническими заболеваниями почек, атеросклерозом почечных сосудов и диабетической нефропатией. Увеличивается корковая перфузия и почечный кровоток, стабилизируется скорость клубочковой фильтрации, уменьшается протеинурия, стабилизируется и повышается скорость клубочковой фильтрации, прекращается рост уровня креатинина в сыворотке.

МСК выделяет секреторные продукты. Прорегенеративные эффекты активированных МСК в значительной степени связаны с выделением ими разнообразных биологически активных веществ, влияющих на начальное клеточное окружение. Это, в частности, регулирующие деятельность иммунной системы IL-6, IL-8, моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1) и TGF-бета; тканевые ингибиторы металлопротеиназ, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса; VEGF, фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). Ренопротективным (укрепляющим почки) действием обладают также продуцируемые МСК: тромбоцитарный фактор роста (PDGF), EGF, костный морфогенетический белок-7 (BMP-7). Помимо растворимых факторов, секрет МСК включает различные популяции внеклеточных везикул, которые являются одним из важнейших средств межклеточной коммуникации. Прежде всего, это микровезикулы, отпочковывающиеся от плазмалеммы, и экзосомы, образующиеся из эндосом. Везикулы обоих типов содержат белки, в том числе цитокины и факторы роста, и нуклеиновые кислоты, такие как мРНК и микро РНК. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток-мишеней, или доставляя свое содержимое непосредственно в их цитоплазму путем слияния с плазматической мембраной, продуцируемые МСК внеклеточные везикулы оказывают регуляторное действие на различные ткани и органы, в том числе стимулируют их регенерацию после повреждения. Выделяемые МСК вещества подавляют гибель клеток, воспаление и фиброгенез при токсическом повреждении, ишемии-реперфузии и диабетической нефропатии и замедляют прогрессирование хронической болезни почек, в частности, уменьшая повреждение эндотелия клубочков.

Выделяемые внеклеточные везикулы воспроизводят эффект самих МСК, а в некоторых отношениях даже превосходят его. Внеклеточные везикулы улучшают состояние поврежденных клеток, предотвращая окислительный стресс и апоптотическую гибель клеток, стимулируя пролиферацию эпителиоцитов канальцев, увеличивая плотность капиллярной сети, подавляя воспаление и развитие фиброза. Эти эффекты показаны при токсическом повреждении почек (особенно лекарствами), ишемии-реперфузии, реноваскулярной болезни, диабетической нефропатии, односторонней обструкции мочеточника. В испытаниях применение препарата РЕСТРИКТОЛ приводило к повышению скорости клубочковой фильтрации, а также снижению уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке; при этом в плазме крови повышалось содержимое противовоспалительного цитокина IL-10 и обладающего иммуносупрессивным действием TGF-бета, тогда как уровень провоспалительного цитокина TNF-альфа снижается.

Ренопротективное действие обнаружено как у экзосом, так и у микровезикул, выделяемых МСК, но по крайней мере, в некоторых случаях экзосомы обладают более выраженным влиянием на поврежденные почки, чем микровезикулы.

Влияние продуцируемых МСК внеклеточных везикул на регенерацию почек опосредовано, главным образом, содержащимся в них молекулами РНК. В везикулах, выделяемых МСК, обнаружен широкий спектр микро-РНК, влияющих на патофизиологические процессы в почках (miR-21, -199, -30, 29, -145, -210, -22, 125b, 130a, -23a, -15a/15b/16, семейство let-7), а также различные мРНК, которые могут быть непосредственно доставлены в цитоплазму клеток-мишеней с последующей трансляцией в функционально активные белки. Большой вклад в ренопротективное действие этих везикул вносят и присутствующие в них цитокины и факторы роста, в частности HGF, VEGF, IL-10 и другие регуляторные белки, контролирующие ангиогенез (формирование сосудов), ремоделирование внеклеточного матрикса, воспалительные реакции и апоптоз.

Ренопротективные эффекты секреторных продуктов активированных мезенхимальных стромальных клеток: уменьшение ишемического повреждения, улучшение биохимических показателей функции почек, уменьшение повреждения клубочков и канальцев.

Результаты многочисленных исследований, посвященных оценке ренопротективных эффектов активированных препаратом РЕСТРИКТОЛ МСК в случаях острого или хронического повреждения почки, свидетельствуют о комплексном влиянии этих клеток на восстановительный процесс, включающем предотвращение гибели и стимуляцию пролиферации резидентных клеток, иммуномодуляцию, улучшение васкуляризации и регуляцию отложения внеклеточного матрикса. Таким образом, активированные МСК создают в почке прорегенеративное микроокружение, препятствующее деструктивным изменениям под действием повреждающих факторов и способствующее полноценному восстановлению структуры и функции органа.

Свое благотворное влияние на состояние поврежденных почек активированные МСК осуществляют, главным образом, путем паракринной секреции разнообразных биологически активных веществ, как в виде растворимых молекул, так и в составе внеклеточных везикул. Это позволяет использовать препарат РЕСТРИКТОЛ в лечении заболеваний почек различной этиологии. Данный подход оказался полезным и при лечении последствий поражения почек при коронавирусной инфекции, ставшей в настоящее время одной из актуальнейших медицинских проблем.

Органы половой системы и их регенерация

при применении препарата РЕСТРИКТОЛ

Половая система представлена совокупностью органов, обеспечивающих репродуктивную функцию. Она состоит из гонад и добавочных органов полового тракта. Гонады (половые железы) в мужском организме представлены яичками, в женском – яичниками. Они выполняют две функции, неразрывно связанные между собой:

Генеративная – заключается в образовании половых клеток;

Эндокринная – заключается в выработке половых гормонов.

Добавочные органы обеспечивают проведение половых клеток, оплодотворение и развитие зародыша. Добавочные органы мужской половой системы представлены семявыводящими путями, семенными пузырьками, простатой и половым членом. Добавочные органы женской половой системы представлены маткой, маточными трубами, влагалищем и наружными половыми органами. Частью женской половой системы является молочная железа.

Добавочные органы половой системы являются гормонально зависимыми. Это означает, что поддержание структуры добавочных органов половой системы (процессы физиологической регенерации), а также их функционирование, регулируются половыми гормонами, вырабатываемыми яичками и яичниками. Наряду с этим, органы женской половой системы претерпевают циклические изменения, связанные с колебаниями уровня гормонов в оси гипоталамус – гипофиз – гонады.

Регенерация яичка и его структурных компонентов

Для сустеноцитов (опорные клетки яичка) характерна внутриклеточная форма регенерации, то есть обновление органелл клеток. Также после гибели сустеноцитов, возникает дифференцировка новых сустеноцитов из эпителия, выстилающего сеть семенника.

Регенерация сперматогенных клеток осуществляется непрерывно в ходе сперматогенеза, который начинается с наступления половой зрелости и продолжается на протяжении всей жизни человека.

Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует репаративную регенерацию герминативных клеток. Таким образом, после нарушения сперматогенеза возможно полное его восстановление. Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует популяцию стволовых сперматогоний в канальцах. Длительность восстановления сперматогенеза зависит от степени повреждения, длительности воздействия и характера повреждающего фактора, и может занимать срок от 3-х до 6-ти месяцев.

Эндокринная функция яичка обеспечивается интерстициальными эндокриноцитами. Эндокриноциты вырабатывают тестостерон, регулирующий спермагенез и деятельность добавочных желез мужской половой системы. Популяция эндокриноцитов постоянно обновляется. Стареющие формы эндокриноцитов погибают путем апоптоза, им на смену приходят новые эндокриноциты, которые образуются из малодифференцированных фибробластоподобных клеток, расположенных в интерстициальной соединительной ткани яичка. В возрасте 20 лет в семенниках содержится около 700 миллионов эндокриноцитов, каждое десятилетие их количество уменьшается на 80 миллионов, что приводит к уменьшению концентрации тестостерона. Препарат РЕСТРИКТОЛ повышает содержание эндокриноцитов.

Препарат РЕСТРИКТОЛ стимулирует физиологическую и репаративную регенерацию эпителия простаты. Активируются истинно стволовые клетки и транзиторные размножающиеся клетки, пополняющие популяцию секреторных клеток. Основной причиной нарушения целостности эпителия простаты является воспаление.

Восстановление целостности эпителия простаты осуществляется под действием препарата РЕСТРИКТОЛ за счет пролиферации и дифференцировки стволовых клеток. Процессы регенерации простаты регулируются андрогенами. Тестостерон, вырабатываемый в яичках, в простате при помощи фермента 5-альфа-редуктазы превращается в дигидротестостерон, являющийся основным результатом пролиферации и дифференцировки эпителиальных и стромальных клеток железы. Если базальные клетки утрачивают рецепторы к андрогенам, нарушается их способность дифференцироваться в главные клетки; при утрате андрогеновых рецепторов главными клетками, нарушается их полярная дифференцировка. Препарат РЕСТРИКТОЛ восстанавливает эти рецепторы.

У мужчин старше 50 лет на фоне снижения уровня тестостерона в эпителии простаты компенсаторно повышается активность 5-альфа-редуктазы и уровень дигидротестостерона, в результате чего развивается доброкачественная гиперплазия железистого эпителия (аденома простаты). Препарат РЕСТРИКТОЛ вызывает репаративные процессы, тормозящие 5-альфа-редуктазу и образование дигидротестостерона, поэтому его можно использовать для лечения и профилактики аденомы простаты.

Препарат РЕСТРИКТОЛ активирует регенеративные и восстановительные процессы в органах женской половой системы

Регенерация яичника. Снаружи яичник покрыт однослойным зачатковым эпителием, под которым находится белочная оболочка из плотной волокнистой соединительной ткани. Целостность покровного эпителия регулярно нарушается при овуляции, после чего отмечается всплеск пролиферации эпителиоцитов, прилежащих к зоне повреждения. В результате пролиферации и миграции клеток, целостность покровного эпителия быстро восстанавливается. Препарат РЕСТРИКТОЛ оптимизирует эти процессы.

Матка. Представляет собой полый орган с толстой мышечной стенкой, в котором происходит развитие плода. Стенка матки состоит из 3-х оболочек:

Слизистая оболочка (эндометрий);

Мышечная оболочка (миометрий);

Серозная оболочка (периметрий).

Регенерация эндометрия,

нормализуемая препаратом РЕСТРИКТОЛ

Функциональный слой эндометрия на протяжении всего репродуктивного периода в ответ на ритмические изменения секреции овариальных гормонов (овариальный цикл) претерпевает циклические изменения (менструальный цикл). Каждый менструальный цикл завершается некрозом и отторжением функционального слоя эндометрия, при этом возникает менструальное (маточное) кровотечение.

Физиологическая регенерация функционального слоя эндометрия на протяжении всего репродуктивного периода осуществляется циклически, повторяясь каждые 26 дней, с участием базального слоя и сохранившимися в нем донышками маточных желез.

Постменструальный период соответствует 5-14 дням цикла, характеризуется усиленным ростом и регенерацией эндометрия под влиянием эстрогенов, секретируемых растущим фолликулом яичника.

Препарат РЕСТРИКТОЛ нормализует работу стволовых клеток эндометрия. В донышках маточных желез отмечается активная пролиферация малодифференцированных клеток-предшественников, образующихся из стволовых клеток. В результате пролиферации восстанавливаются тела, шейки и устья маточных желез, то есть образуются структурно оформленные, но еще не функционирующие маточные железы.

Регенерирует и разрастается строма эндометрия. Источником регенерации стромы эндометрия являются мезенхимальные стволовые клетки, локализованные в наружной оболочке кровеносных сосудов. Восстанавливается кровоснабжение эндометрия: прямые артерии базального слоя дают начало спиральным артериям, врастающим в функциональный слой, образуется капиллярная сеть.

Важную роль в восстановлении функционального слоя эндометрия играют местные механизмы регуляции, которые оптимизирует и восстанавливает препарат РЕСТРИКТОЛ. Препарат РЕСТРИКТОЛ нормализует работу макрофагов и гранулярных лейкоцитов, которые продуцируют различные ростовые факторы, регулирующие пролиферацию эпителиальных и мезенхимальных стволовых клеток, новообразование кровеносных сосудов (ангиогенез), что играет важную роль в восстановлении функционального слоя эндометрия.

Нормализуется менструальный цикл.

Препарат РЕСТРИКТОЛ стимулирует регенерацию миометрия. Насмотря на наличие в миометрии малодифференцированных клеток, способных к дифференцировке в гладкомышечные клетки, физиологическая регенерация миометрия осуществляется на внутриклеточном уровне.

Под действием препарат РЕСТРИКТОЛ происходит обновление эпителия влагалища за счет пролиферации клеток базального слоя и последующей дифференцировки в эпителиоциты вышележащих слоев.

Препарат РЕСТРИКТОЛ очень важен для поддержания здоровья молочных желез и поддержки функционального состояния органа. Молочная железа играет важную роль для здоровья женщины. Она служит не только для кормления ребенка, но и является украшением женщины. На разных этапах жизни женщины деятельность молочных желез определяют гормоны, поэтому ткани молочных желез чутко реагируют на любые отклонения гормонального фона. Неправильный образ жизни, стрессы, жирная и углеводистая пища, алкоголь, курение увеличивают возможность нарушений нормальных функций молочных желез, появляется нагрубание, боль, изменение формы. Молочная железа является гормонозависимым органом, то есть нарушения в ней развиваются из-за нарушения гормонального равновесия в организме. Препарат РЕСТРИКТОЛ оздоравливает молочные железы, влияя на все звенья регуляции и непосредственно на саму молочную железу.

Хорошо зарекомендовал себя препарат РЕСТРИКТОЛ при лечении и профилактике мастопатии.

Мастопатия – это доброкачественная опухоль, возникающая в ответ на дисгормональные нарушения работы организма.

Женщины очень часто болеют мастопатией – фиброзно-кистозной болезнью молочной железы.

Данное заболевание принято считать патологическим разрастанием железистой и соединительной ткани. Такой процесс ведет к тому, что формируются уплотнения молочной железы.

Мастопатией болеют женщины, пребывающие в репродуктивном возрасте. Диагностировать данное заболевание можно как у 18-летней девушки, так и у 40-летней женщины. При дисбалансе гормонов (эстрогены — в избытке, прогестерона не хватает) в организме развивается данное заболевание. Бывают случаи, когда мастопатия развивается при избытке пролактина. Этот гормон отвечает за лактацию в послеродовой период.

Мастопатия может развиваться не только под влиянием гормональных факторов. Причинами могут стать:

— болезни органов половой системы (например, воспаление яичников);

— нерегулярные половые отношения;

— отсутствие родов до 30 лет;

— травмы молочной железы;

— тесные и грубые бюстгальтеры;

— предрасположенность на генном уровне;

— заболевания печени;

— болезни щитовидной железы и надпочечников;

— часто переживаемые стрессы и постоянная тревожность;

— йододефицит;

— частые приемы алкоголя и курение.

Мастопатия бывает узловой и диффузной. Узловая – это единичное уплотнение. Диффузная – это множественные образования, в которых преобладают железистые, фиброзные и кистозные компоненты. Может быть смешанный тип.

Какие симптомы мастопатии? Симптоматика зависит от индивидуальных особенностей конкретной женщины, вида заболевания и побочных эффектов других болезней. Среди чаще всего встречающихся признаков присутствуют такие:

— тупая предменструальная боль молочной железы;

— прощупывающиеся уплотнения в молочной железе;

— увеличенный объем груди;

— выделения из сосков;

— увеличенные лимфатические узлы.

Иногда женщины принимают эти симптомы на счет предменструального синдрома. При систематически проявляющихся вышеперечисленных признаках необходимо применение препарата РЕСТРИКТОЛ. Лечение мастопатии препаратом РЕСТРИКТОЛ снижает риск рака молочной железы.

Препарат РЕСТРИКТОЛ предупреждает мастоптоз – опущение и потерю упругости женской грудью. Многие ошибочно полагают, что мастоптоз вызывается грудным вскармливанием, а также, что его можно предупредить с помощью ношения бюстгальтера, хотя его ношение не предотвращает обвисание груди.

Мастоптоз – естественный процесс старения, связанные со снижением уровня эстрогена с возрастом. Скорость и сила выраженности мастоптоза зависит от нескольких факторов. Главные из них – наследственность, курение, индекс массы тела, количество беременностей, размер груди до беременности и возраст. Препарат РЕСТРИКТОЛ оптимизирует баланс эстрогенов и омолаживает клетки груди.

Ожирение

Препарат РЕСТРИКТОЛ удаляет ошибки ДНК, связанные с ожирением. Человек худеет.

Люди с ожирением в современном обществе, зараженном худобой, стигматизированы: большинство убеждено, что их толщина вызвана обжорством, или – неправильным питанием, то есть слабостью характера. В действительности же, как правило, ожирение – следствие генетических нарушений.

Ожирением крайней степени, или морбидным ожирением страдают уже 8% населения, и это одна из наиболее острых медицинских проблем человечества. Морбидным называется ожирение, если масса тела (вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах) у человека 40 и больше. В небогатых странах – вроде Индии или Китая – на первый взгляд ситуация вовсе не самая драматическая: морбидным ожирением страдает менее 1% населения, но во-первых, это десятки миллионов человек, а во-вторых, за последние тридцать лет доля населения с морбидным ожирением выросла в подобных странах более чем в сто раз. И признаков замедления этого процесса не видно.

Конечно, ожирение бывает вызвано нездоровым образом жизни; оно может быть и следствием плохого состояния окружающей среды, но, в большей степени, это проявление генетических ошибок. В редких случаях генетическая предрасположенность к ожирению может быть объяснена одной мутацией, которая изменяет жировой обмен или приводит к отложению больших запасов жира. Такова, например, генетически обусловленная инактивация одного из рецепторов меланокортина – подобное нарушение вызывает ожирение у людей.

Но большинство тучных людей становятся тучными по причине полигенетических нарушений. Известна работа, в которой оценивалась корреляция между 2,1 миллионов известных науке генетических вариантов и 300 тысяч людей, точнее, индексов массы их тела. Ни один из вариантов не дал статистически значимой фенотипической картины.

Отсюда становится понятно, что генетическая предрасположенность к ожирению – это кумулятивный эффект многочисленных изменений, каждое из которых вносит скромный вклад в общую картину. Исследователи вводят для оценки общегеномный показатель (GPS), который объединяет все распространенные варианты в единый количественный показатель генетической обусловленности ожирения. Этот показатель и определяет подмножество взрослого населения, которое подвергается значительному риску морбидного ожирения.

Препарат РЕСТРИКТОЛ исправляет ошибки ДНК, приводящие к ожирению. Вес не возвращается.

Старение

Старение – это накопление мутаций ДНК, которые устраняет препарат РЕСТРИКТОЛ, вызывая видимое значительное омоложение.

Старение человека – это биологический процесс деградации частей и систем организма и последствия этого процесса. Физиология процесса старения аналогична физиологии старения других млекопитающих, однако, некоторые аспекты этого процесса, например, потеря умственных способностей, имеют большое значение для человека. Для общества, в целом, существенное значение имеют социальные и экономические факторы.

Успехи медицины позволили значительно увеличить среднюю продолжительность жизни, хотя изменение максимальной продолжительности жизни те так существенны. В большинстве стран это привело к старению населения – увеличению в обществе доли пожилых людей, что привело к повышению пенсионного возраста, также этому способствует снижение рождаемости. Из-за этого возникло много социальных и экономических вопросов, связанных со старением. Некоторые ученые считают, что старение должно быть включено в официальный список болезней и болезненных синдромов.

Процесс старения изучает наука геронтология, которая не только исследует физиологические изменениями, но и место людей пожилого возраста в обществе. Цель исследований геронтологии – понимание причин старения и нахождение способов борьбы с ним (омоложение).

Для человека старение всегда имело особое значение. Веками философы обсуждали причины старения. Алхимики искали эликсир молодости, а многие религии придавали старению священное значение. В экспериментах на животных и других организмах была продемонстрирована возможность существенно продлить среднюю и максимальную продолжительность жизни (мыши – в 2,5 раза, дрожжи – в 15 раз, нематоды – в 10 раз). Также был обнаружен феномен пренебрежимого старения у людей (незначительного старения).

Старение признано основной причиной смертности в развитых странах. Несмотря на существующую принципиальную возможность серьезно замедлить старение, общество и государство до сих пор не осознали необходимость фокусировки на борьбе со старением, при том, что человеческая жизнь провозглашена основной ценностью во многих странах, и исследования в области геронтологии и продления жизни недостаточно финансируются.

В ходе Третьей Международной конференции «Генетика старения и долголетия», прошедшей в апреле 2014 года в Сочи, ее участники подписали открытое письмо во Всемирную организацию здравоохранения с просьбой организовать сбор и интеграцию данных о возрастных патологиях по всему миру.

Физиологические изменения, которые происходят в теле человека с возрастом, в первую очередь, выражаются в снижении биологических функций и способности приспосабливаться к метаболическому стрессу. Эти физиологические изменения обычно сопровождаются психологическими и поведенческими изменениями. Собственно, биологические аспекты старения включают не только изменения, вызванные старением, но и ухудшение общего состояния здоровья. Человек в позднем возрасте более уязвим для болезней, многие из которых связаны со снижением эффективности иммунной системы в пожилом возрасте. Так называемые болезни пожилого возраста, таким образом, являются комбинацией симптомов старения и болезней, против которых организм более не в силах бороться. Например, молодой человек может быстро оправиться от пневмонии, тогда как для человека пожилого возраста она может легко стать смертельной. Снижается эффективность работы многих органов (сердце, почки, мозг, легкие). Частично это снижение является результатом потери клеток этих органов и снижения возможностей их восстановления в чрезвычайных случаях. Кроме того, клетки пожилого человека не всегда в состоянии выполнять свои функции также эффективно. Определенные клеточные ферменты также снижают свою эффективность, то есть процесс старения протекает на всех уровнях.

Старение является результатом природного процесса накопления повреждений ДНК, с которыми организм старается бороться, а различие старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Препарат РЕСТРИКТОЛ исправляет повреждения ДНК, вызывая реальное омоложение. Препарат РЕСТРИКТОЛ ликвидирует ошибки репликации ДНК.

Теория накопления мутаций – эволюционно генетическая теория возникновения старения, предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора.

Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов сразу после достижения половой зрелости. После чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность практически исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом, действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

Мутации могут оказывать влияние на успех организма как непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции не важно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможности для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни. Например, люди болеют прогерией (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения), живут всего 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению. В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей. В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до ее проявления. Таким образом, болезнь передается новым поколениям. Другими словами, теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций.

Теория накопления мутаций позволяет исследователям сделать несколько проверяемых прогнозов. В частности, эта теория предусматривает, что зависимость максимальной продолжительности жизни популяции потомства от максимальной продолжительности жизни материнского организма не должна быть линейной, как это наблюдается для почти любого другого количественного признака, что демонстрирует наследственность (например, высоты тела). Это значит, что эта зависимость должна иметь необычную нелинейную форму, с увеличением наклона для зависимости диапазона жизни потомства от материнской продолжительности жизни среди более долгоживущих родителей. Этот прогноз следует непосредственно из ключевого утверждения теории, что равновесная чистота генов, где возможна вредная мутация, должна увеличиваться с возрастом из-за слабого эволюционного давления против этих мутаций. Равновесная чистота генов означает независимую от времени чистоту генов, которая определяет баланс между возникновением мутаций и эволюционным давлением против них.

Согласно теории накопления мутаций, ожидается рост генетических изменений максимальной продолжительности жизни с возрастом. Таким образом, в гетерогенной популяции, такое же самое изменение в фенотипе отвечает большому числу изменений в генотипе. Предусмотренное увеличение аддитивной генетической вариации может быть выявлено при изучении соотношения генетических изменений при условии аналогичных фенотипических изменений. Это соотношение, так называемая наследственность продолжительности жизни в узком смысле, может быть оценено как удвоенный наклон линии регрессии в зависимости продолжительности жизни потомков от материнской продолжительности жизни. Поэтому, если возраст на момент смерти действительно определяется накоплением вредных мутаций замедленного действия, ожидается, что этот наклон станет круче с увеличением возраста материнского организма на момент смерти. Этот прогноз был проверен анализом генеалогических данных наследственности в европейских королевских и знатных семьях, которые очень хорошо задокументированы. Было обнаружено, что наклон линии регрессии потомков действительно возрастает с максимальным возрастом предков, как и предусматривается теорией накопления мутаций.

На протяжении всей жизни клетки делятся множество раз, в результате генетический материал постоянно воспроизводится в живых системах и передается вновь созданным дочерним клеткам. Во время клеточного деления довольно часто наблюдаются генетические ошибки, которые образуются во время репликации ДНК. Ошибки репликации приводят к нарушению функционирования клетки и могут повлиять на оставшуюся ткань, если клетка не будет устранена в результате запуска апоптоза.

В организме также существует система, которая восстанавливает молекулу ДНК, модифицированную во время репликации. Система использует белки и ферменты. PARP1 – участвует в репарации ДНК и сиртуинов, а также в регуляции экспрессии генов, ремоделировании хроматина и функционировании митохондрий. NAD+ является косубстратом PARP. С возрастом происходит увеличение экспрессии белков PARP, что говорит о частых ошибках репликации и необходимости их устранения. В ответ на повреждение ДНК из-за работы PARP в клетке также очень быстро истощаются запасы NAD+, что приводит к клеточной гибели. Препарат РЕСТРИКТОЛ пополняет эти запасы.

Репарация ошибок и повреждений ДНК

Несмотря на высокую точность репликации, в молекуле ДНК постоянно происходят повреждения, вызванные УФО, радиационным изменением, действием разнообразных веществ внешней и внутренней среды. Под влиянием этих физических и химических факторов в структуре ДНК происходит:

— дезаминирование оснований (из цитозина образуется урацил);

— депуринизация – гидролитическое отщепление пуриновых оснований;

— образование пиримидиновых димеров;

— разрыв нуклеотидных цепей;

— появление ковалентных сшивок между цепями и гистонами;

— включение некомплементарного основания, вызванное ошибками репликации.

За сутки в каждой клетке происходят тысячи повреждений ДНК. Исправление нарушений в структуре макромолекулы осуществляют системы репарации ДНК, которые функционируют в ядре клеток постоянно вне зависимости от фазы клеточного цикла. Универсальная система репарации под действием препарата РЕСТРИКТОЛ работает следующим образом:

— специфическая эндонуклеаза обнаруживает нарушение комплементарности и гидролитически расщепляет 3,5 фосфоэфирную связь в поврежденной нити ДНК.

— экзонуклеаза удаляет около 30 нуклеотидных остатков по обе стороны от места разрыва.

— к 3-концу образовавшейся бреши присоединяется ДНК-полимераза, и, используя gHTF в качестве субстратов и доноров энергии, заполняет брешь.

— одиночный разрыв между вновь синтезированной и основной нитями ДНК устраняет ДНК-лигаза, использующая АТФ в качестве источника энергии.

В ряде случаев в репарации участвуют и некоторые другие ферменты. Так, если произошло дезаминирование азотистых оснований (например, цитозин превратился в урацил), то некомплементарное основание может удалять фермент ДНК-гликозилаза. Затем участок, лишенный азотистого основания (АП-сайт), обнаруживает АП-эндонуклеаза, гидролизующая апуринизированный или апиримидинизированный сахарофосфатный остов, а далее работает универсальный механизм репарации. Иногда, дезоксирибозе, лишившейся поврежденного основания – АП-сайта, фермент ДНК-инсертаза присоединяет основание по принципу комплементарности, ликвидируя повреждение в структуре ДНК.

Под влиянием УФО возникают пиримидиновые димеры (чаще всего тиминовые димеры), за счет связывания двух соседних оснований. Это повреждение устраняет фермент фотолиаза. Она расщепляет связи между соседними основаниями и восстанавливает нативную структуру ДНК. Свет активирует фермент и таким образом, ускоряет этот процесс.

На протяжении жизни человека ферменты репарации устраняют повреждения в структуре ДНК и сохраняют стабильность генетической информации клетки. Снижение активности этих ферментов сопровождается накоплением мутаций ДНК и является причиной многих заболеваний и старения организма.

Препарат РЕСТРИКТОЛ восстанавливает структуру ДНК, являясь препаратом регенеративной медицины.

Значительные успехи в области экспериментальной эмбриологии, цитологии, молекулярной генетики и генной инженерии привели к формированию новой области биомедицины – регенеративной медицины, включающей в себя научно обоснованные подходы, методы и технологии сохранения, восстановления и управляемой регенерации тканей и органов, структур и функций.

Регенеративная медицина является ярким примером стирания граней между фундаментальными и прикладными исследованиями, взаимодействия различных научных дисциплин. Определяющую роль данного медицинского направления играет биологическая база исследований. Регенеративная медицина является одним из главных приоритетов современной медицины. Результатом лечения многих социально значимых заболеваний в настоящее время остается достижение ремиссии. Большинство современных лекарств способны специфично регулировать активность клеток в тканях-мишенях, активируя или подавляя ее. В своем большинстве, они не способны восстанавливать структуру тканей и органов-мишеней, измененную заболеванием. Подходы регенеративной медицины позволяют восстанавливать структуру и функции органов и тканей, измененных заболеванием, достигать максимально возможных результатов лечения. Возможно изменение исхода лечения с хронизации и инвалидизации — на полное выздоровление.

Очевидно, что за счет максимально возможного восстановления исходной структуры органов и тканей будет обеспечиваться повышение качества жизни пациентов.

Форма выпуска: 365 капсул по 450 мг.

Способ применения: по 1 капсуле 1 раз в день во время еды, запивая водой.

Курс 365 дней.